द्वितीयक दूतों की रासायनिक प्रकृति एवं उनकी भूमिका। हाइड्रोफिलिक हार्मोन, उनकी संरचना और जैविक कार्य। जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स

हार्मोन क्रिया के द्वितीयक दूतों की प्रणालियाँ हैं:

1. एडिनाइलेट साइक्लेज़ और चक्रीय एएमपी,

2. ग्वानिलेट साइक्लेज़ और चक्रीय जीएमपी,

3. फॉस्फोलिपेज़ सी:

डायसाइलग्लिसरॉल (डीएजी),

इनोसिटोल ट्राई-फॉस्फेट (IF3),

4. आयोनाइज्ड सीए - शांतोडुलिन

हेटरोट्रोमिक प्रोटीन जी प्रोटीन।

यह प्रोटीन झिल्ली में लूप बनाता है और इसमें 7 खंड होते हैं। इनकी तुलना सर्पीन रिबन से की जाती है। इसमें उभरे हुए (बाहरी) और भीतरी भाग होते हैं। हार्मोन बाहरी भाग से जुड़ा होता है, और आंतरिक सतह पर 3 उपइकाइयाँ होती हैं - अल्फा, बीटा और गामा। निष्क्रिय अवस्था में इस प्रोटीन में ग्वानोसिन डाइफॉस्फेट होता है। लेकिन सक्रियण पर, ग्वानोसिन डाइफॉस्फेट ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट में बदल जाता है। जी प्रोटीन की गतिविधि में बदलाव से या तो झिल्ली की आयनिक पारगम्यता में बदलाव होता है, या कोशिका में एंजाइम प्रणाली की सक्रियता होती है (एडिनाइलेट साइक्लेज, गुआनाइलेट साइक्लेज, फॉस्फोलिपेज़ सी)। यह विशिष्ट प्रोटीन के निर्माण का कारण बनता है, प्रोटीन काइनेज सक्रिय होता है (फॉस्फोराइलेशन प्रक्रियाओं के लिए आवश्यक)।

जी प्रोटीन सक्रिय (जी) और निरोधात्मक, या दूसरे शब्दों में, निरोधात्मक (जीआई) हो सकते हैं।

चक्रीय एएमपी का विनाश एंजाइम फॉस्फोडिएस्टरेज़ की क्रिया के तहत होता है। चक्रीय जीएमएफ का विपरीत प्रभाव पड़ता है। जब फॉस्फोलिपेज़ सी सक्रिय होता है, तो ऐसे पदार्थ बनते हैं जो कोशिका के अंदर आयनित कैल्शियम के संचय में योगदान करते हैं। कैल्शियम प्रोटीन सिनेज़ को सक्रिय करता है और मांसपेशियों के संकुचन को बढ़ावा देता है। डायसाइलग्लिसरॉल झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स को एराकिडोनिक एसिड में बदलने को बढ़ावा देता है, जो प्रोस्टाग्लैंडीन और ल्यूकोट्रिएन के निर्माण का स्रोत है।

हार्मोन रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स नाभिक में प्रवेश करता है और डीएनए पर कार्य करता है, जो प्रतिलेखन प्रक्रियाओं को बदलता है और एमआरएनए बनता है, जो नाभिक को छोड़ देता है और राइबोसोम में चला जाता है।

इसलिए, हार्मोन हो सकते हैं:

1. गतिज या आरंभिक क्रिया,

2. चयापचय क्रिया,

3. मोर्फोजेनेटिक प्रभाव (ऊतक विभेदन, वृद्धि, कायापलट),

4. सुधारात्मक कार्रवाई (सुधारात्मक, अनुकूलन)।

कोशिकाओं में हार्मोन की क्रिया के तंत्र:

कोशिका झिल्ली पारगम्यता में परिवर्तन,

एंजाइम सिस्टम का सक्रियण या निषेध,

आनुवंशिक जानकारी पर प्रभाव.

विनियमन अंतःस्रावी और की घनिष्ठ बातचीत पर आधारित है तंत्रिका तंत्र. तंत्रिका तंत्र में उत्तेजना प्रक्रियाएं अंतःस्रावी ग्रंथियों की गतिविधि को सक्रिय या बाधित कर सकती हैं। (उदाहरण के लिए, खरगोश में ओव्यूलेशन की प्रक्रिया पर विचार करें। खरगोश में ओव्यूलेशन संभोग के बाद ही होता है, जो पिट्यूटरी ग्रंथि से गोनाडोट्रोपिक हार्मोन की रिहाई को उत्तेजित करता है। बाद वाला ओव्यूलेशन प्रक्रिया का कारण बनता है)।

मानसिक आघात सहने के बाद थायरोटॉक्सिकोसिस हो सकता है। तंत्रिका तंत्र पिट्यूटरी हार्मोन (न्यूरोहोर्मोन) की रिहाई को नियंत्रित करता है, और पिट्यूटरी ग्रंथि अन्य ग्रंथियों की गतिविधि को प्रभावित करती है।

फीडबैक तंत्र मौजूद हैं। शरीर में एक हार्मोन के संचय से संबंधित ग्रंथि द्वारा इस हार्मोन के उत्पादन में बाधा आती है, और कमी हार्मोन के निर्माण को उत्तेजित करने के लिए एक तंत्र होगी।

स्व-नियमन की एक व्यवस्था है। (उदाहरण के लिए, रक्त ग्लूकोज इंसुलिन और/या ग्लूकागन के उत्पादन को निर्धारित करता है; यदि शर्करा का स्तर बढ़ता है, तो इंसुलिन का उत्पादन होता है, और यदि यह गिरता है, तो ग्लूकागन का उत्पादन होता है। Na की कमी एल्डोस्टेरोन के उत्पादन को उत्तेजित करती है।)

5. हाइपोथैलेमिक-पिट्यूटरी प्रणाली। इसका कार्यात्मक संगठन. हाइपोथैलेमस की तंत्रिका स्रावी कोशिकाएं। ट्रॉपिक हार्मोन और रिलीज़ करने वाले हार्मोन (लिबरिन, स्टैटिन) के लक्षण। एपिफ़िसिस (पीनियल ग्रंथि)।

6. एडेनोहाइपोफिसिस, हाइपोथैलेमस के साथ इसका संबंध। पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथि के हार्मोन की क्रिया की प्रकृति। एडेनोहाइपोफिसिस हार्मोन का हाइपो- और हाइपरसेक्रिशन। उम्र से संबंधित परिवर्तनपूर्वकाल लोब हार्मोन का गठन।

एडेनोहाइपोफिसिस की कोशिकाएं (हिस्टोलॉजी के दौरान उनकी संरचना और संरचना देखें) निम्नलिखित हार्मोन का उत्पादन करती हैं: सोमाटोट्रोपिन (विकास हार्मोन), प्रोलैक्टिन, थायरोट्रोपिन ( थायराइड उत्तेजक हार्मोन), कूप-उत्तेजक हार्मोन, ल्यूटिनाइजिंग हार्मोन, कॉर्टिकोट्रोपिन (एसीटीएच), मेलानोट्रोपिन, बीटा-एंडोर्फिन, डायबेटोजेनिक पेप्टाइड, एक्सोफथैल्मिक कारक और डिम्बग्रंथि वृद्धि हार्मोन। आइए उनमें से कुछ के प्रभावों पर करीब से नज़र डालें।

कॉर्टिकोट्रोपिन . (एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिक हार्मोन - एसीटीएच) एडेनोहाइपोफिसिस द्वारा लगातार स्पंदित विस्फोटों में स्रावित होता है जिसमें एक स्पष्ट दैनिक लय होती है। कॉर्टिकोट्रोपिन का स्राव प्रत्यक्ष और फीडबैक कनेक्शन द्वारा नियंत्रित होता है। सीधा संबंध हाइपोथैलेमस पेप्टाइड - कॉर्टिकोलिबेरिन द्वारा दर्शाया गया है, जो कॉर्टिकोट्रोपिन के संश्लेषण और स्राव को बढ़ाता है। फीडबैकरक्त में कोर्टिसोल की सामग्री (एड्रेनल कॉर्टेक्स का एक हार्मोन) से शुरू होती है और हाइपोथैलेमस और एडेनोहाइपोफिसिस दोनों के स्तर पर बंद हो जाती है, और कोर्टिसोल एकाग्रता में वृद्धि कॉर्टिकोलिबेरिन और कॉर्टिकोट्रोपिन के स्राव को रोकती है।

कॉर्टिकोट्रोपिन की दो प्रकार की क्रिया होती है - अधिवृक्क और अतिरिक्त-अधिवृक्क। अधिवृक्क क्रिया मुख्य है और इसमें ग्लूकोकार्टोइकोड्स और काफी हद तक मिनरलोकॉर्टिकोइड्स और एण्ड्रोजन के स्राव को उत्तेजित करना शामिल है। हार्मोन अधिवृक्क प्रांतस्था में हार्मोन के संश्लेषण को बढ़ाता है - स्टेरॉइडोजेनेसिस और प्रोटीन संश्लेषण, जिससे अधिवृक्क प्रांतस्था की हाइपरट्रॉफी और हाइपरप्लासिया होती है। अतिरिक्त-अधिवृक्क प्रभाव में वसा ऊतक के लिपोलिसिस, इंसुलिन स्राव में वृद्धि, हाइपोग्लाइसीमिया, हाइपरपिग्मेंटेशन के साथ मेलेनिन जमाव में वृद्धि शामिल है।

अतिरिक्त कॉर्टिकोट्रोपिन के साथ हाइपरकोर्टिसोलिज्म का विकास होता है और कोर्टिसोल स्राव में प्रमुख वृद्धि होती है और इसे "इत्सेंको-कुशिंग रोग" कहा जाता है। ग्लूकोकार्टिकोइड्स की अधिकता के लिए मुख्य अभिव्यक्तियाँ विशिष्ट हैं: मोटापा और अन्य चयापचय परिवर्तन, प्रतिरक्षा तंत्र की प्रभावशीलता में कमी, विकास धमनी का उच्च रक्तचापऔर मधुमेह की संभावना. कॉर्टिकोट्रोपिन की कमी से स्पष्ट चयापचय परिवर्तनों के साथ अधिवृक्क ग्रंथियों के ग्लुकोकोर्तिकोइद कार्य की अपर्याप्तता होती है, साथ ही प्रतिकूल पर्यावरणीय परिस्थितियों के प्रति शरीर की प्रतिरोधक क्षमता में कमी आती है।

सोमेटोट्रापिन. . सोमाटोट्रोपिक हार्मोन होता है विस्तृत श्रृंखलाचयापचय प्रभाव जो मोर्फोजेनेटिक प्रभाव प्रदान करते हैं। हार्मोन प्रोटीन चयापचय को प्रभावित करता है, एनाबॉलिक प्रक्रियाओं को बढ़ाता है। यह कोशिकाओं में अमीनो एसिड की आपूर्ति को उत्तेजित करता है, अनुवाद को तेज करके और आरएनए संश्लेषण को सक्रिय करके प्रोटीन संश्लेषण करता है, कोशिका विभाजन और ऊतक विकास को बढ़ाता है, और प्रोटियोलिटिक एंजाइमों को रोकता है। उपास्थि में सल्फेट, डीएनए में थाइमिडीन, कोलेजन में प्रोलाइन, आरएनए में यूरिडीन के समावेश को उत्तेजित करता है। हार्मोन एक सकारात्मक नाइट्रोजन संतुलन का कारण बनता है। एपिफ़िसियल उपास्थि के विकास और उनके प्रतिस्थापन को उत्तेजित करता है हड्डी का ऊतक, क्षारीय फॉस्फेट को सक्रिय करना।

कार्बोहाइड्रेट चयापचय पर प्रभाव दोहरा होता है। एक ओर, सोमाटोट्रोपिन बीटा कोशिकाओं पर सीधे प्रभाव के कारण और यकृत और मांसपेशियों में ग्लाइकोजन के टूटने के कारण हार्मोन-प्रेरित हाइपरग्लेसेमिया के कारण इंसुलिन उत्पादन बढ़ाता है। सोमाटोट्रोपिन लीवर इंसुलिनेज को सक्रिय करता है, एक एंजाइम जो इंसुलिन को नष्ट कर देता है। दूसरी ओर, सोमाटोट्रोपिन का एक गर्भनिरोधक प्रभाव होता है, जो ऊतकों में ग्लूकोज के उपयोग को रोकता है। प्रभावों का निर्दिष्ट संयोजन, अत्यधिक स्राव की स्थितियों में पूर्वसूचना की उपस्थिति में, पैदा कर सकता है मधुमेह, जिसे मूल रूप से पिट्यूटरी कहा जाता है।

वसा चयापचय पर प्रभाव वसा ऊतक के लिपोलिसिस और कैटेकोलामाइन के लिपोलाइटिक प्रभाव को उत्तेजित करना है, जिससे रक्त में मुक्त फैटी एसिड का स्तर बढ़ जाता है; लीवर में इनके अत्यधिक सेवन और ऑक्सीकरण के कारण कीटोन बॉडी का निर्माण बढ़ जाता है। सोमाटोट्रोपिन के इन प्रभावों को मधुमेहजन्य के रूप में भी वर्गीकृत किया गया है।

यदि कम उम्र में हार्मोन की अधिकता हो जाती है, तो अंगों और धड़ के आनुपातिक विकास के साथ विशालता का निर्माण होता है। किशोरावस्था और वयस्कता में हार्मोन की अधिकता से कंकाल की हड्डियों के एपिफिसियल क्षेत्रों, अपूर्ण अस्थिभंग वाले क्षेत्रों की वृद्धि होती है, जिसे एक्रोमेगाली कहा जाता है। . आंतरिक अंगों का आकार भी बढ़ जाता है - स्प्लेनचोमेगाली।

हार्मोन की जन्मजात कमी से बौनापन बनता है, जिसे "पिट्यूटरी बौनापन" कहा जाता है। गुलिवर के बारे में जे. स्विफ्ट के उपन्यास के प्रकाशन के बाद, ऐसे लोगों को बोलचाल की भाषा में लिलिपुटियन कहा जाता है। अन्य मामलों में, अधिग्रहीत हार्मोन की कमी से विकास में हल्की रुकावट आती है।

प्रोलैक्टिन . प्रोलैक्टिन का स्राव हाइपोथैलेमिक पेप्टाइड्स द्वारा नियंत्रित होता है - अवरोधक प्रोलैक्टिनोस्टैटिन और उत्तेजक प्रोलैक्टोलिबेरिन। हाइपोथैलेमिक न्यूरोपेप्टाइड्स का उत्पादन डोपामिनर्जिक नियंत्रण में होता है। रक्त में एस्ट्रोजन और ग्लुकोकोर्टिकोइड्स का स्तर प्रोलैक्टिन स्राव की मात्रा को प्रभावित करता है

और थायराइड हार्मोन।

प्रोलैक्टिन विशेष रूप से स्तन ग्रंथि के विकास और स्तनपान को उत्तेजित करता है, लेकिन इसके स्राव को नहीं, जो ऑक्सीटोसिन द्वारा उत्तेजित होता है।

स्तन ग्रंथियों के अलावा, प्रोलैक्टिन सेक्स ग्रंथियों को प्रभावित करता है, कॉर्पस ल्यूटियम की स्रावी गतिविधि को बनाए रखने और प्रोजेस्टेरोन के निर्माण में मदद करता है। प्रोलैक्टिन जल-नमक चयापचय का नियामक है, पानी और इलेक्ट्रोलाइट्स के उत्सर्जन को कम करता है, वैसोप्रेसिन और एल्डोस्टेरोन के प्रभाव को प्रबल करता है, विकास को उत्तेजित करता है आंतरिक अंग, एरिथ्रोपोइज़िस, मातृ वृत्ति की अभिव्यक्ति में योगदान देता है। प्रोटीन संश्लेषण को बढ़ाने के अलावा, यह कार्बोहाइड्रेट से वसा के निर्माण को बढ़ाता है, जो प्रसवोत्तर मोटापे में योगदान देता है।

मेलानोट्रोपिन . . यह पिट्यूटरी ग्रंथि के मध्यवर्ती लोब की कोशिकाओं में बनता है। मेलानोट्रोपिन उत्पादन हाइपोथैलेमिक मेलानोलिबेरिन द्वारा नियंत्रित होता है। हार्मोन का मुख्य प्रभाव त्वचा के मेलानोसाइट्स पर होता है, जहां यह प्रक्रियाओं में वर्णक के अवसाद, मेलानोसाइट्स के आसपास के एपिडर्मिस में मुक्त वर्णक में वृद्धि और मेलेनिन संश्लेषण में वृद्धि का कारण बनता है। त्वचा और बालों की रंजकता बढ़ाता है।

न्यूरोहाइपोफिसिस, हाइपोथैलेमस के साथ इसका संबंध। पश्च पिट्यूटरी हार्मोन (ऑक्सीगोसिन, एडीएच) का प्रभाव। शरीर में द्रव की मात्रा के नियमन में एडीएच की भूमिका। मूत्रमेह।

वैसोप्रेसिन . . यह हाइपोथैलेमस के सुप्राऑप्टिक और पैरावेंट्रिकुलर नाभिक की कोशिकाओं में बनता है और न्यूरोहाइपोफिसिस में जमा होता है। मुख्य उत्तेजनाएं जो हाइपोथैलेमस में वैसोप्रेसिन के संश्लेषण और पिट्यूटरी ग्रंथि द्वारा रक्त में इसके स्राव को नियंत्रित करती हैं, उन्हें आम तौर पर आसमाटिक कहा जा सकता है। उनका प्रतिनिधित्व निम्न द्वारा किया जाता है: ए) रक्त प्लाज्मा के आसमाटिक दबाव में वृद्धि और हाइपोथैलेमस के संवहनी ऑस्मोरसेप्टर और ऑस्मोरसेप्टर न्यूरॉन्स की उत्तेजना; बी) रक्त में सोडियम सामग्री में वृद्धि और हाइपोथैलेमिक न्यूरॉन्स की उत्तेजना जो सोडियम रिसेप्टर्स के रूप में कार्य करती है; ग) परिसंचारी रक्त की केंद्रीय मात्रा में कमी और रक्तचाप, हृदय के वॉल्यूम रिसेप्टर्स और रक्त वाहिकाओं के मैकेनोरिसेप्टर्स द्वारा माना जाता है;

घ) भावनात्मक दर्द तनाव और शारीरिक गतिविधि; ई) रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली की सक्रियता और एंजियोटेंसिन का प्रभाव न्यूरोसेक्रेटरी न्यूरॉन्स को उत्तेजित करता है।

वैसोप्रेसिन का प्रभाव ऊतकों में हार्मोन के दो प्रकार के रिसेप्टर्स से बंधने के कारण महसूस होता है। Y1-प्रकार के रिसेप्टर्स से जुड़ना, मुख्य रूप से रक्त वाहिकाओं की दीवार में स्थानीयकृत, दूसरे दूतों इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट और कैल्शियम के माध्यम से संवहनी ऐंठन का कारण बनता है, जो हार्मोन के नाम - "वैसोप्रेसिन" में योगदान देता है। द्वितीयक संदेशवाहक सी-एएमपी के माध्यम से नेफ्रॉन के दूरस्थ भागों में Y2-प्रकार के रिसेप्टर्स को बांधने से पानी में नेफ्रॉन एकत्रित नलिकाओं की पारगम्यता, इसके पुनर्अवशोषण और मूत्र एकाग्रता में वृद्धि सुनिश्चित होती है, जो वैसोप्रेसिन के दूसरे नाम से मेल खाती है - " एंटीडाययूरेटिक हार्मोन, ADH"।

गुर्दे और रक्त वाहिकाओं पर इसके प्रभाव के अलावा, वैसोप्रेसिन मस्तिष्क के महत्वपूर्ण न्यूरोपेप्टाइड्स में से एक है जो प्यास और पीने के व्यवहार, स्मृति तंत्र और एडेनोपिट्यूटरी हार्मोन के स्राव के नियमन में शामिल होता है।

वैसोप्रेसिन स्राव की कमी या यहां तक ​​कि पूर्ण अनुपस्थिति हाइपोटोनिक मूत्र की बड़ी मात्रा में रिहाई के साथ मूत्राधिक्य में तेज वृद्धि के रूप में प्रकट होती है। इस सिंड्रोम को "" कहा जाता है मूत्रमेह", यह जन्मजात या अधिग्रहित हो सकता है। अतिरिक्त वैसोप्रेसिन सिंड्रोम (पारहोन सिंड्रोम) स्वयं प्रकट होता है

शरीर में अत्यधिक द्रव प्रतिधारण में।

ऑक्सीटोसिन . हाइपोथैलेमस के पैरावेंट्रिकुलर नाभिक में ऑक्सीटोसिन का संश्लेषण और न्यूरोहाइपोफिसिस से रक्त में इसकी रिहाई गर्भाशय ग्रीवा के खिंचाव रिसेप्टर्स और स्तन ग्रंथियों के रिसेप्टर्स को परेशान करते समय एक रिफ्लेक्स मार्ग द्वारा उत्तेजित होती है। एस्ट्रोजन ऑक्सीटोसिन के स्राव को बढ़ाते हैं।

ऑक्सीटोसिन निम्नलिखित प्रभावों का कारण बनता है: ए) गर्भाशय की चिकनी मांसपेशियों के संकुचन को उत्तेजित करता है, बच्चे के जन्म को बढ़ावा देता है; बी) स्तनपान कराने वाली स्तन ग्रंथि के उत्सर्जन नलिकाओं की चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं के संकुचन का कारण बनता है, जिससे दूध की रिहाई सुनिश्चित होती है; ग) कुछ शर्तों के तहत मूत्रवर्धक और नैट्रियूरेटिक प्रभाव होता है; घ) पीने और खाने के व्यवहार के संगठन में भाग लेता है; ई) एडेनोपिट्यूटरी हार्मोन के स्राव के नियमन में एक अतिरिक्त कारक है।

I. कोशिका में स्टेरॉयड (सी) का प्रवेश

द्वितीय. एसआर कॉम्प्लेक्स का गठन

सभी पी स्टेरॉयड हार्मोन लगभग एक ही आकार के गोलाकार प्रोटीन होते हैं जो हार्मोन को बहुत उच्च संबंध के साथ बांधते हैं

तृतीय. सीपी का परमाणु स्वीकर्ता से जुड़ने में सक्षम रूप में परिवर्तन [सीपी]

किसी भी कोशिका में सभी आनुवंशिक जानकारी होती है। हालाँकि, कोशिका विशेषज्ञता के साथ, अधिकांश डीएनए एमआरएनए संश्लेषण के लिए एक टेम्पलेट के रूप में काम करने की क्षमता से वंचित हो जाता है। यह हिस्टोन प्रोटीन के चारों ओर तह करके प्राप्त किया जाता है, जिससे प्रतिलेखन में बाधा उत्पन्न होती है। इस संबंध में, कोशिका की आनुवंशिक सामग्री को 3 प्रकार के डीएनए में विभाजित किया जा सकता है:

1.ट्रांसक्रिप्शनल रूप से निष्क्रिय

2. लगातार व्यक्त

3. हार्मोन या अन्य सिग्नलिंग अणुओं द्वारा प्रेरित।

चतुर्थ. [सीपी] को क्रोमैटिन स्वीकर्ता से बांधना

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि कार्रवाई सी के इस चरण का पूरी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है और इसमें कई विवादास्पद मुद्दे हैं। ऐसा माना जाता है कि [सीपी] डीएनए के विशिष्ट क्षेत्रों के साथ इस तरह से संपर्क करता है जिससे आरएनए पोलीमरेज़ को विशिष्ट डीएनए डोमेन के साथ संपर्क बनाने की अनुमति मिलती है।

एक दिलचस्प प्रयोग से पता चला है कि हार्मोन द्वारा उत्तेजित होने पर एमआरएनए का आधा जीवन बढ़ जाता है। इससे कई विरोधाभास पैदा होते हैं: यह अस्पष्ट हो जाता है कि एमआरएनए की मात्रा में वृद्धि इंगित करती है कि [सीपी] प्रतिलेखन दर बढ़ाता है या एमआरएनए का आधा जीवन बढ़ाता है; साथ ही, एमआरएनए के आधे जीवन में वृद्धि को हार्मोन-उत्तेजित कोशिका में बड़ी संख्या में राइबोसोम की उपस्थिति से समझाया जाता है, जो एमआरएनए या [सीपी] के किसी अन्य प्रभाव को स्थिर करता है जो इस समय हमारे लिए अज्ञात है।

वी विशिष्ट एमआरएनए के प्रतिलेखन की चयनात्मक शुरुआत; टीआरएनए और आरआरएनए का समन्वित संश्लेषण

यह माना जा सकता है कि [सीपी] का मुख्य प्रभाव संघनित क्रोमैटिन को ढीला करना है, जिससे आरएनए पोलीमरेज़ अणुओं तक पहुंच खुल जाती है। एमआरएनए की मात्रा में वृद्धि से टीआरएनए और आरआरएनए के संश्लेषण में वृद्धि होती है।

VI.प्राथमिक आरएनए का प्रसंस्करण

सातवीं.साइटोप्लाज्म में एमआरएनए का परिवहन

आठवीं.प्रोटीन संश्लेषण

नौवीं.पोस्ट-ट्रांसलेशनल प्रोटीन संशोधन

हालाँकि, जैसा कि शोध से पता चलता है, यह हार्मोन की कार्रवाई का मुख्य, लेकिन एकमात्र संभावित तंत्र नहीं है। उदाहरण के लिए, एण्ड्रोजन और एस्ट्रोजेन कुछ कोशिकाओं में सीएमपी में वृद्धि का कारण बनते हैं, जिससे पता चलता है कि स्टेरॉयड हार्मोन के लिए झिल्ली रिसेप्टर्स भी हैं। इससे पता चलता है कि स्टेरॉयड हार्मोन पानी में घुलनशील हार्मोन जैसी कुछ संवेदनशील कोशिकाओं पर कार्य करते हैं।

माध्यमिक मध्यस्थ

पेप्टाइड हार्मोन, एमाइन और न्यूरोट्रांसमीटर, स्टेरॉयड के विपरीत, हाइड्रोफिलिक यौगिक हैं और कोशिका के प्लाज्मा झिल्ली में आसानी से प्रवेश करने में सक्षम नहीं होते हैं। इसलिए, वे कोशिका की सतह पर स्थित झिल्ली रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करते हैं। हार्मोन-रिसेप्टर इंटरैक्शन एक अत्यधिक समन्वित जैविक प्रतिक्रिया शुरू करता है जिसमें कई सेलुलर घटक शामिल हो सकते हैं, जिनमें से कुछ प्लाज्मा झिल्ली से काफी दूरी पर स्थित होते हैं।

सीएमपी पहला यौगिक है जिसे सदरलैंड, जिन्होंने इसकी खोज की थी, ने "दूसरा संदेशवाहक" कहा, क्योंकि उन्होंने "प्रथम संदेशवाहक" को हार्मोन ही माना था, जो "दूसरे संदेशवाहक" के इंट्रासेल्युलर संश्लेषण का कारण बनता है, जो जैविक प्रभाव की मध्यस्थता करता है। पहला।

आज, कम से कम 3 प्रकार के दूसरे दूतों के नाम बताए जा सकते हैं: 1) चक्रीय न्यूक्लियोटाइड्स (सीएमपी और सीजीएमपी); 2) सीए आयन और 3) फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल मेटाबोलाइट्स।

ऐसी प्रणालियों की मदद से, हार्मोन अणुओं की एक छोटी संख्या, रिसेप्टर्स से जुड़कर, बहुत बड़ी संख्या में दूसरे दूत अणुओं के उत्पादन का कारण बनती है, और बाद वाले, बदले में, और भी बड़ी संख्या में प्रोटीन अणुओं की गतिविधि को प्रभावित करते हैं। इस प्रकार, सिग्नल का प्रगतिशील प्रवर्धन होता है जो प्रारंभ में तब होता है जब हार्मोन रिसेप्टर से जुड़ जाता है।

CAMF

सरलीकृत तरीके से, सीएमपी के माध्यम से हार्मोन की क्रिया को निम्नानुसार दर्शाया जा सकता है:

1. हार्मोन + स्टीरियोस्पेसिफिक रिसेप्टर

2. एडिनाइलेट साइक्लेज़ का सक्रियण

3. शिविर गठन

4. सीएमपी समन्वित प्रतिक्रिया सुनिश्चित करना

हार्मोन बाहरी वातावरण

रिसेप्टर झिल्ली

5'-सीएमपी 3',5'-सीएमपी एटीपी

निष्क्रिय प्रोटीन काइनेज

फोस्फोडाईस्टेरेज

सक्रिय प्रोटीन काइनेज

डेफॉस्फोप्रोटीन फॉस्फोप्रोटीन

फॉस्फोप्रोटीन फॉस्फेट

जैविक प्रभाव

चित्र .1

1. यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि रिसेप्टर्स भी गतिशील संरचनाएं हैं। इसका मतलब है कि इनकी संख्या या तो घट सकती है या बढ़ सकती है. उदाहरण के लिए, शरीर के बढ़े हुए वजन वाले लोगों में इंसुलिन रिसेप्टर्स की संख्या कम हो जाती है। प्रयोगों से पता चला है कि जब उनका द्रव्यमान सामान्य हो जाता है, तो रिसेप्टर्स की संख्या में वृद्धि देखी जाती है सामान्य स्तर. दूसरे शब्दों में, जब इंसुलिन सांद्रता बढ़ती या घटती है, तो रिसेप्टर एकाग्रता में पारस्परिक परिवर्तन होते हैं। ऐसा माना जाता है कि हार्मोन का स्तर अनुचित रूप से उच्च होने पर यह घटना कोशिका को अत्यधिक तीव्र उत्तेजना से बचा सकती है।

2. एडिनाइलेट साइक्लेज़ (ए) का सक्रियण भी एक विनियमित प्रक्रिया है। पहले, यह माना जाता था कि हार्मोन (जी), जब रिसेप्टर (पी) से जुड़ता है, तो इसकी संरचना बदल जाती है, जिससे ए सक्रिय हो जाता है। हालांकि, यह पता चला कि ए एक एलोस्टेरिक एंजाइम है जो जीटीपी द्वारा सक्रिय होता है। जीटीपी एक विशेष प्रोटीन (ट्रांसड्यूसर) जी का परिवहन करता है। इस संबंध में, एक मॉडल अपनाया गया जो न केवल ए की सक्रियता का वर्णन करता है, बल्कि इस प्रक्रिया की समाप्ति का भी वर्णन करता है।

ए) जी + पी + जी·जीडीएफ ® जी·आर·जी + जीडीएफ

बी) जी पी जी + जीटीपी ® जी + पी + जी जीटीपी

सी) जी जीटीपी + ए® सीएमपी + जी जीडीपी

इस प्रकार, सिस्टम को "बंद" करने वाला संकेत जीटीपी हाइड्रोलिसिस है। चक्र को फिर से शुरू करने के लिए, एचडीएफ को जी से अलग होना चाहिए, जो तब होता है जब हार्मोन पी से जुड़ जाता है।

कुछ कारकों का ए पर निरोधात्मक प्रभाव पड़ता है और सीएमपी एकाग्रता में कमी आती है। साइक्लेज-उत्तेजक एगोनिस्ट के उदाहरणों में ग्लूकागन, एडीएच, एलएच, एफएसएच, टीएसएच और एसीटीएच शामिल हैं। साइक्लेज़ को बाधित करने वाले कारकों में ओपिओइड, सोमैटोस्टैटिन, एंजियोटेंसिन II और एसिटाइलकोलाइन शामिल हैं। एड्रेनालाईन इस एंजाइम को उत्तेजित (बी-रिसेप्टर्स के माध्यम से) और बाधित (ए-रिसेप्टर्स के माध्यम से) दोनों कर सकता है। सवाल उठता है कि ए का द्विदिश विनियमन कैसे किया जाता है। यह पता चला कि अवरोधक प्रणाली में एक त्रि-आयामी प्रोटीन शामिल है जो ऊपर दिए गए जी-प्रोटीन के समान है। Gi प्रभाव को इस प्रकार वर्णित किया जा सकता है:

ए) जी + पी + जीआई·जीडीएफ ® जी·आर·जीआई + जीडीएफ

बी) जी पी जीआई + जीटीपी ® जी + पी + जीआई जीटीपी

ग) Gi·GTP + A® ¯cAMP + Gi·GDP

ऊपर वर्णित प्रतिक्रियाओं के दौरान एंजाइम प्रोटीन के फॉस्फोराइलेशन के बाद (चित्र 1 देखें), उनकी संरचना बदल जाती है। परिणामस्वरूप, उनके सक्रिय केंद्र की संरचना भी बदल जाती है, जिससे उनकी सक्रियता या अवरोध होता है। यह पता चला है कि, दूसरे मैसेंजर सीएमपी के लिए धन्यवाद, कोशिका में इसके लिए विशिष्ट एंजाइमों की क्रिया सक्रिय या बाधित होती है, जो इस कोशिका की विशेषता वाले एक निश्चित जैविक प्रभाव का कारण बनती है। इस संबंध में, बावजूद एक बड़ी संख्या कीएंजाइम जो द्वितीयक मैसेंजर सीएमपी के माध्यम से कार्य करते हैं, कोशिका में एक निश्चित, विशिष्ट प्रतिक्रिया होती है।

हाइड्रोफिलिक हार्मोन अमीनो एसिड से निर्मित होते हैं, या अमीनो एसिड के व्युत्पन्न होते हैं। उन्हें जमा किया जाता है बड़ी मात्राअंतःस्रावी ग्रंथियों की कोशिकाओं में और आवश्यकतानुसार रक्त में प्रवेश करता है। इनमें से अधिकांश पदार्थ वाहकों की भागीदारी के बिना रक्तप्रवाह में स्थानांतरित हो जाते हैं। इसलिए, हाइड्रोफिलिक हार्मोन लिपोफिलिक कोशिका झिल्ली से गुजरने में सक्षम नहीं होते हैं कार्यकोशिकाओं को लक्ष्य करने के लिए प्लाज्मा झिल्ली पर एक रिसेप्टर से जुड़ने के कारण.

रिसेप्टर्सअभिन्न झिल्ली प्रोटीन हैं जो झिल्ली के बाहरी तरफ सिग्नलिंग पदार्थों को बांधते हैं और, स्थानिक संरचना को बदलकर, एक नया सिग्नल उत्पन्न करते हैं अंदरझिल्ली.

रिसेप्टर्स तीन प्रकार के होते हैं:

1. टाइप 1 रिसेप्टर्सवे प्रोटीन होते हैं जिनमें एक ट्रांसमेम्ब्रेन श्रृंखला होती है। इस एलोस्टेरिक एंजाइम (कई टायरोसिन प्रोटीन किनेसेस हैं) की सक्रिय साइट झिल्ली के अंदरूनी हिस्से पर स्थित है। जब एक हार्मोन एक रिसेप्टर से जुड़ता है, तो रिसेप्टर में टायरोसिन के सक्रियण और फॉस्फोराइलेशन के साथ-साथ रिसेप्टर का डिमराइजेशन होता है। एक सिग्नल ट्रांसपोर्टर प्रोटीन फॉस्फोटायरोसिन से जुड़ता है और इंट्रासेल्युलर प्रोटीन किनेसेस को एक सिग्नल भेजता है।
2. आयन चैनल.ये झिल्ली प्रोटीन हैं, जो लिगेंड से बंधे होने पर Na +, K + या Cl + आयनों के लिए खुले होते हैं। न्यूरोट्रांसमीटर इसी तरह काम करते हैं।
3. टाइप 3 रिसेप्टर्स, जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन से जुड़े हैं। इन रिसेप्टर्स की पेप्टाइड श्रृंखला में सात ट्रांसमेम्ब्रेन स्ट्रैंड शामिल हैं। ऐसे रिसेप्टर्स जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (जी प्रोटीन) का उपयोग करके प्रभावकारी प्रोटीन तक एक संकेत संचारित करते हैं। इन प्रोटीनों का कार्य सांद्रता को बदलना है द्वितीयक संदेशवाहक(नीचे देखें)।

एक झिल्ली रिसेप्टर के साथ हाइड्रोफिलिक हार्मोन का बंधन तीन प्रकार की इंट्रासेल्युलर प्रतिक्रिया में से एक पर जोर देता है: 1) रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस इंट्रासेल्युलर प्रोटीन किनेसेस को सक्रिय करता है, 2) आयन चैनलों के सक्रिय होने से आयन एकाग्रता में बदलाव होता है, 3) रिसेप्टर्स की सक्रियता से जुड़े होते हैं जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन पदार्थों के संश्लेषण को ट्रिगर करता है - मध्यस्थ, द्वितीयक संदेशवाहक. सभी तीन हार्मोनल सिग्नल ट्रांसमिशन सिस्टम आपस में जुड़े हुए हैं।

आइए जी प्रोटीन द्वारा सिग्नल ट्रांसडक्शन पर विचार करें, क्योंकि यह प्रक्रिया कई हार्मोनों की क्रिया के तंत्र में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। जी प्रोटीन तीसरे प्रकार के रिसेप्टर से प्रभावकारी प्रोटीन तक संकेत स्थानांतरित करते हैं। इनमें तीन उपइकाइयाँ शामिल हैं: α, β और g। α-सबयूनिट गुआनिन न्यूक्लियोटाइड्स (जीटीपी, जीडीपी) को बांध सकता है। अपनी निष्क्रिय अवस्था में, G प्रोटीन बाध्य होता है जीडीएफ. जब एक हार्मोन एक रिसेप्टर से जुड़ता है, तो रिसेप्टर अपनी संरचना को इस तरह से बदलता है कि वह जी प्रोटीन को बांध सके। रिसेप्टर के साथ जी प्रोटीन का कनेक्शन जीडीपी के आदान-प्रदान की ओर जाता है जी.टी.एफ. इस मामले में, जी-प्रोटीन सक्रिय होता है, यह रिसेप्टर से अलग हो जाता है और α-सबयूनिट और β, जी-कॉम्प्लेक्स में अलग हो जाता है। GTP-α सबयूनिट प्रभावकारी प्रोटीन से जुड़ता है और उनकी गतिविधि को बदलता है, जिसके परिणामस्वरूप द्वितीयक दूतों (संदेशवाहकों) का संश्लेषण होता है: सीएमपी, सीजीएमपी, डायसाइलग्लिसरॉल (डीएजी), इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइफॉस्फेट (आई-3-पी) आदि। जीडीपी से बंधे जीटीपी की धीमी हाइड्रोलिसिस α-सबयूनिट को निष्क्रिय अवस्था में स्थानांतरित कर देती है और यह फिर से β, जी-कॉम्प्लेक्स के साथ जुड़ जाती है, यानी। जी प्रोटीन अपनी मूल स्थिति में लौट आता है।

द्वितीयक दूत, या संदेशवाहक, अंतःकोशिकीय पदार्थ हैं जिनकी सांद्रता हार्मोन, न्यूरोट्रांसमीटर और अन्य बाह्य कोशिकीय संकेतों द्वारा कड़ाई से नियंत्रित होती है। सबसे महत्वपूर्ण माध्यमिक संदेशवाहक सीएमपी, सीजीएमपी, डायसाइलग्लिसरॉल (डीएजी), इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइफॉस्फेट (आई-3-पी), और नाइट्रिक मोनोऑक्साइड हैं।

सीएमपी की कार्रवाई का तंत्र. सीएमपी प्रोटीन काइनेज ए (पीके-ए) और आयन चैनलों का एक एलोस्टेरिक प्रभावकारक है। निष्क्रिय अवस्था में, पीसी-ए एक टेट्रामर है, जिसके दो उत्प्रेरक सबयूनिट (के-सबयूनिट) नियामक सबयूनिट (आर-सबयूनिट) द्वारा बाधित होते हैं। जब सीएमपी बंधता है, तो आर सबयूनिट कॉम्प्लेक्स से अलग हो जाते हैं और के सबयूनिट सक्रिय हो जाते हैं।

सक्रिय एंजाइम 100 से अधिक विभिन्न प्रोटीन और प्रतिलेखन कारकों में विशिष्ट सेरीन और थ्रेओनीन अवशेषों को फॉस्फोराइलेट कर सकता है। फॉस्फोराइलेशन के परिणामस्वरूप, इन प्रोटीनों की कार्यात्मक गतिविधि बदल जाती है।

यदि हम सब कुछ एक साथ जोड़ते हैं, तो हमें एडिनाइलेट साइक्लेज़ सिस्टम का निम्नलिखित चित्र मिलता है:

एडिनाइलेट साइक्लेज प्रणाली का सक्रियण बहुत कम समय तक रहता है, क्योंकि जी प्रोटीन, एडिनाइलेट साइक्लेज से बंधने के बाद, GTPase गतिविधि प्रदर्शित करना शुरू कर देता है। जीटीपी के हाइड्रोलिसिस के बाद, जी प्रोटीन अपनी संरचना को बहाल करता है और एडिनाइलेट साइक्लेज को सक्रिय करना बंद कर देता है। परिणामस्वरूप, सीएमपी गठन प्रतिक्रिया रुक जाती है।

एडिनाइलेट साइक्लेज प्रणाली में प्रतिभागियों के अलावा, कुछ लक्ष्य कोशिकाओं में जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर प्रोटीन होते हैं जो एडिनाइलेट साइक्लेज के निषेध का कारण बनते हैं। इस मामले में, जीटीपी-जी प्रोटीन कॉम्प्लेक्स एडिनाइलेट साइक्लेज को रोकता है।

जब सीएमपी का निर्माण बंद हो जाता है, तो कोशिका में फॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रियाएं तुरंत नहीं रुकती हैं: जब तक सीएमपी अणु मौजूद रहेंगे, प्रोटीन किनेसेस के सक्रियण की प्रक्रिया जारी रहेगी। सीएमपी की क्रिया को रोकने के लिए, कोशिकाओं में एक विशेष एंजाइम होता है - फॉस्फोडिएस्टरेज़, जो 3,5"-साइक्लो-एएमपी से एएमपी की हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रिया को उत्प्रेरित करता है।

कुछ पदार्थ जो फॉस्फोडिएस्टरेज़ पर निरोधात्मक प्रभाव डालते हैं (उदाहरण के लिए, एल्कलॉइड कैफीन, थियोफिलाइन) कोशिका में साइक्लो-एएमपी की एकाग्रता को बनाए रखने और बढ़ाने में मदद करते हैं। शरीर में इन पदार्थों के प्रभाव में एडिनाइलेट साइक्लेज़ सिस्टम की सक्रियता की अवधि लंबी हो जाती है, यानी हार्मोन का प्रभाव बढ़ जाता है।

एडिनाइलेट साइक्लेज़ या गुआनाइलेट साइक्लेज़ सिस्टम के अलावा, कैल्शियम आयनों और इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट की भागीदारी के साथ लक्ष्य सेल के भीतर सूचना प्रसारित करने के लिए एक तंत्र भी है।

इनोसिटॉल ट्राइफॉस्फेटएक पदार्थ है जो एक जटिल लिपिड - इनोसिटोल फॉस्फेटाइड का व्युत्पन्न है। यह एक विशेष एंजाइम - फॉस्फोलिपेज़ "सी" की क्रिया के परिणामस्वरूप बनता है, जो झिल्ली रिसेप्टर प्रोटीन के इंट्रासेल्युलर डोमेन में गठनात्मक परिवर्तनों के परिणामस्वरूप सक्रिय होता है।

यह एंजाइम फॉस्फेटिडिल-इनोसिटोल 4,5-बिस्फोस्फेट अणु में फॉस्फोएस्टर बंधन को हाइड्रोलाइज करके डायसीलग्लिसरॉल और इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट बनाता है।

यह ज्ञात है कि डायसाइलग्लिसरॉल और इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट के निर्माण से कोशिका के अंदर आयनित कैल्शियम की सांद्रता में वृद्धि होती है। इससे कोशिका के अंदर कई कैल्शियम-निर्भर प्रोटीन सक्रिय हो जाते हैं, जिनमें विभिन्न प्रोटीन किनेसेस का सक्रियण भी शामिल है। और यहां, एडिनाइलेट साइक्लेज़ सिस्टम के सक्रियण के साथ, कोशिका के अंदर सिग्नल ट्रांसमिशन के चरणों में से एक प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन है, जो हार्मोन की क्रिया के लिए कोशिका की शारीरिक प्रतिक्रिया की ओर जाता है।

एक विशेष कैल्शियम-बाइंडिंग प्रोटीन, कैल्मोडुलिन, लक्ष्य कोशिका में फॉस्फॉइनोसाइटाइड सिग्नलिंग तंत्र में भाग लेता है। यह एक कम आणविक भार प्रोटीन (17 केडीए) है, जिसमें 30% नकारात्मक रूप से चार्ज किए गए अमीनो एसिड (ग्लू, एएसपी) होते हैं और इसलिए सक्रिय रूप से सीए +2 को बांधने में सक्षम होते हैं। एक कैल्मोडुलिन अणु में 4 कैल्शियम-बाध्यकारी साइटें होती हैं। Ca +2 के साथ अंतःक्रिया के बाद, शांतोडुलिन अणु में गठनात्मक परिवर्तन होते हैं और "Ca +2 -calmodulin" कॉम्प्लेक्स कई एंजाइमों - एडिनाइलेट साइक्लेज, फॉस्फोडिएस्टरेज़, Ca +2, Mg + की गतिविधि को विनियमित करने (एलोस्टेरिक रूप से बाधित या सक्रिय करने) में सक्षम हो जाता है। 2-एटीपीस और विभिन्न प्रोटीन किनेसेस।

विभिन्न कोशिकाओं में, जब "Ca +2 -calmodulin" कॉम्प्लेक्स एक ही एंजाइम के आइसोनिजाइम पर कार्य करता है (उदाहरण के लिए, विभिन्न प्रकार के एडिनाइलेट साइक्लेज पर), तो कुछ मामलों में सक्रियण देखा जाता है, और अन्य में सीएमपी गठन प्रतिक्रिया का निषेध होता है। देखा। ये अलग-अलग प्रभाव इसलिए होते हैं क्योंकि आइसोनिजाइम के एलोस्टेरिक केंद्रों में अलग-अलग अमीनो एसिड रेडिकल शामिल हो सकते हैं और सीए + 2-कैलमोडुलिन कॉम्प्लेक्स की कार्रवाई के प्रति उनकी प्रतिक्रिया अलग-अलग होगी।

इस प्रकार, लक्ष्य कोशिकाओं में हार्मोन से संकेत संचारित करने के लिए "दूसरे दूत" की भूमिका हो सकती है:

चक्रीय न्यूक्लियोटाइड्स (सी-एएमपी और सी-जीएमपी);

सीए आयन;

कॉम्प्लेक्स "सीए-शांतोडुलिन";

डायसाइलग्लिसरीन;

इनोसिटॉल ट्राइफॉस्फेट

सूचीबद्ध मध्यस्थों का उपयोग करके लक्ष्य कोशिकाओं के अंदर हार्मोन से जानकारी प्रसारित करने के तंत्र में सामान्य विशेषताएं हैं:

1. सिग्नल ट्रांसमिशन के चरणों में से एक प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन है;

2. सक्रियण की समाप्ति प्रक्रिया प्रतिभागियों द्वारा स्वयं शुरू किए गए विशेष तंत्रों के परिणामस्वरूप होती है - नकारात्मक प्रतिक्रिया तंत्र हैं।

हार्मोन शरीर के शारीरिक कार्यों के मुख्य हास्य नियामक हैं, और उनके गुण, जैवसंश्लेषण प्रक्रियाएं और क्रिया के तंत्र अब अच्छी तरह से ज्ञात हैं।

सी एएमपी के माध्यम से किए गए प्रभाव।

1. सीएमपी के माध्यम से, हाइपोथैलेमिक लिबरिन (विमोचन कारक) एडेनोहाइपोफिसिस की स्रावी प्रतिक्रिया पर कार्य करते हैं: एसीटीएच, एफएसएच, टीएसएच

2. सीएमपी के माध्यम से, एडीएच के प्रभाव में संग्रहण नलिकाओं में पानी की पारगम्यता बढ़ जाती है।

3. सीएमपी के माध्यम से, वसा का जमाव और जमाव होता है, ग्लाइकोजन का टूटना होता है, और पोस्टसिनेप्टिक झिल्ली में आयन चैनलों की कार्यप्रणाली बदल जाती है। cGMP कोशिकाओं में कम मात्रा में मौजूद होता है। cGMP पिछले कैस्केड के समान ही बनता है। जीसी - गनीलेट साइक्लेज़।

cGMP, cAMP के विपरीत प्रभाव का कारण बनता है। उदाहरण के लिए, हृदय की मांसपेशी में, एड्रेनालाईन सीएमपी, एसिटाइलकोलाइन - सीजीएमपी, यानी के गठन को उत्तेजित करता है। विपरीत प्रभाव पड़ता है. एड्रेनालाईन हृदय संकुचन की शक्ति और आवृत्ति को बढ़ाता है। सीजीएमपी की गतिविधि Ca आयनों की उपस्थिति पर निर्भर करती है। Na-यूरेटिक पेप्टाइड cGMP के माध्यम से कार्य करता है। इसके अलावा नाइट्रिक ऑक्साइड NO, जो केशिकाओं के एंडोथेलियम में स्थित होता है और आराम करने में सक्षम होता है (सीजीएमपी के माध्यम से उन्हें आराम देता है)

दूसरे संदेशवाहक के रूप में Ca की क्रिया साइटोप्लाज्म में Ca 2+ की सांद्रता में वृद्धि से जुड़ी है। Ca सांद्रता दो तरह से बढ़ सकती है:

1. इंट्रासेल्युलर डिपो से, उदाहरण के लिए, सार्कोप्लाज्मिक रेटिकुलम

2. नियंत्रित झिल्ली चैनलों के माध्यम से शरीर में Ca का प्रवेश।

सीए को इनोसिटॉल-3-फॉस्फेट के प्रभाव में और झिल्ली विध्रुवण के जवाब में, यानी इंट्रासेल्युलर स्टोर्स से जारी किया जा सकता है। विद्युत उत्तेजना संक्षेप में वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल खोलती है। कुछ ऊतकों में, जैसे हृदय की मांसपेशी, सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज द्वारा झिल्ली चैनल प्रोटीन के फॉस्फोराइलेशन के परिणामस्वरूप चैनलों की संख्या बदल जाती है। कैल्शियम चैनल रासायनिक रूप से सक्रिय होते हैं। उदाहरण के लिए, यकृत में और अंदर लार ग्रंथियांα-एड्रीनर्जिक एड्रेनालाईन रिसेप्टर्स के सक्रिय होने पर Ca का प्रवाह देखा जाता है। अधिकांश Ca प्रोटीन से बंधा होता है, एक छोटा सा भाग आयनित रूप में होता है। कोशिका में विशिष्ट प्रोटीन होते हैं, जैसे कैल्मोडुलिन या गुआनाइलेट साइक्लेज़। उनमें निम्नलिखित विशेषताएं हैं:

1. उनके पास Ca आयनों के लिए विशिष्ट बंधन स्थल हैं जिनमें Ca के लिए उच्च आकर्षण है (यहां तक ​​कि कम Ca सांद्रता पर भी)

2. सीए 2+ के साथ बातचीत करते समय, वे अपनी संरचना बदलते हैं, सक्रिय हो सकते हैं और विभिन्न एलोस्टेरिक प्रभाव पैदा कर सकते हैं।

कैस्केड जैव रासायनिक प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला है जो प्रारंभिक संकेत में वृद्धि की ओर ले जाती है।

प्लाज्मा झिल्ली विशिष्ट कैल्शियम चैनलया ईआर विभिन्न उत्तेजनाओं द्वारा सक्रिय होते हैं। परिणामस्वरूप, Ca 1+ आयन -> ढाल के साथ अंदर की ओर -> [Ca] 10-10 mol तक बढ़ जाता है। Ca में वृद्धि कई इंट्रासेल्युलर नियामक मार्गों को सक्रिय करती है:

1. Ca शांतोडुलिन के साथ परस्पर क्रिया करता है, फिर Ca - शांतोडुलिन-निर्भर प्रोटीन किनेज सक्रिय होता है। यह प्रोटीन को निष्क्रिय से सक्रिय अवस्था में परिवर्तित करता है, जिससे विभिन्न सेलुलर प्रतिक्रियाएं होती हैं। उदाहरण: चिकनी मांसपेशी फाइबर में यह मायोसिन सिर की हल्की श्रृंखलाओं को फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जिसके परिणामस्वरूप यह एक्टिन से जुड़ जाता है और संकुचन होता है।

2. सीए मेम्ब्रेन गनीलेट साइक्लेज को सक्रिय कर सकता है और दूसरे मैसेंजर सीजीएमपी के उत्पादन को बढ़ावा दे सकता है

3. Ca आयन धारीदार मांसपेशियों में C-kinase, ट्रोपोनिन C और अन्य Ca-निर्भर प्रोटीन (ग्लिसरॉल - 3 - फॉस्फेट DH (ग्लाइकोलाइसिस), पाइरूवेट किनेज (ग्लाइकोलाइसिस) को सक्रिय कर सकते हैं); पाइरूवेट कार्बोक्सिलेज़ (ग्लूकोनियोजेनेसिस)

झिल्ली लिपिडद्वितीयक मध्यस्थों के रूप में। पिछले वाले के साथ सामान्य विशेषताएं:

1. जी प्रोटीन मौजूद है;

2. एक एंजाइम मौजूद होता है जो सिग्नल को बढ़ाता है।

विशिष्टता: झिल्ली का फॉस्फोलिपिड घटक ही कार्य करता है फॉस्फोरिलेटेडमध्यस्थ अणुओं के निर्माण का अग्रदूत। यह अग्रदूत मुख्य रूप से बिलिपिड परत के अंदरूनी आधे भाग पर पाया जाता है और इसे फॉस्फेटिडाइलिनोसिटॉल 4,5-बिस्फोस्फेट कहा जाता है।

हार्मोन रिसेप्टर के साथ इंटरैक्ट करता है, जिसके परिणामस्वरूप जीआर कॉम्प्लेक्स जी प्रोटीन को प्रभावित करता है, जो जीटीपी के साथ इसके बंधन को बढ़ावा देता है। जी प्रोटीन सक्रिय होता है और फॉस्फोलिपेज़ को सक्रिय कर सकता है, जो फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4,5-बिस्फोस्फेट के हाइड्रोलिसिस को दूसरे मैसेंजर डायसाइलग्लिसरॉल (डीएटी) और इनोसिटोल 3-फॉस्फेट में उत्प्रेरित करता है।

डायसाइलग्लिसरॉल-हाइड्रोफोबिक, पार्श्व प्रसार द्वारा गति कर सकता है और झिल्ली-बद्ध सी-किनेज़ को सक्रिय कर सकता है; इसके लिए, फॉस्फेटिडिलसेरिन पास में होना चाहिए। सी-किनेज प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करने में सक्षम है, जो उन्हें निष्क्रिय से सक्रिय अवस्था में परिवर्तित करता है। IFZ पानी में घुलनशील है -> साइटोप्लाज्म, यहां यह इंट्रासेल्युलर स्टोर्स से Ca की रिहाई को उत्तेजित करता है, यानी IFZ Ca आयनों के तीसरे दूत को छोड़ता है।

सा को दूसरे मध्यस्थ के रूप में देखें। Ca आयन C-kinase को सक्रिय करते हैं, झिल्ली से इसके बंधन को बढ़ावा देते हैं।

झिल्ली बंधन के बाहर, यह निष्क्रिय है।

क्रिया प्रभाव:

आईपीई के माध्यम से अधिवृक्क प्रांतस्था में ACTH,

एंजियोटेंसिन II

अंडाशय और लेडिग कोशिकाओं में एलएच।

सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के बारे में सामान्य विचार

अधिकांश नियामक अणुओं के लिए, एक झिल्ली रिसेप्टर से उनके बंधन और कोशिका की अंतिम प्रतिक्रिया के बीच, यानी। इसके संचालन को बदलकर, घटनाओं की जटिल श्रृंखला को आपस में जोड़ा जाता है - कुछ सिग्नल ट्रांसमिशन मार्ग, अन्यथा कहा जाता है सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के माध्यम से।

नियामक पदार्थों को आमतौर पर एंडोक्राइन, न्यूरोक्राइन और पैराक्राइन में विभाजित किया जाता है। अंत: स्रावीनियामक (हार्मोन)अंतःस्रावी कोशिकाओं द्वारा रक्त में स्रावित किया जाता है और इसके द्वारा लक्षित कोशिकाओं तक पहुँचाया जाता है, जो शरीर में कहीं भी स्थित हो सकती हैं। न्यूरोक्राइननियामक लक्ष्य कोशिकाओं के तत्काल आसपास के न्यूरॉन्स द्वारा जारी किए जाते हैं। पैराक्राइनपदार्थ लक्ष्य से थोड़ा आगे छोड़े जाते हैं, लेकिन फिर भी रिसेप्टर्स तक पहुंचने के लिए उनके काफी करीब होते हैं। पैराक्राइन पदार्थ एक प्रकार की कोशिका द्वारा स्रावित होते हैं और दूसरे पर कार्य करते हैं, लेकिन कुछ मामलों में नियामक उन कोशिकाओं के लिए होते हैं जो उन्हें स्रावित करते हैं, या उसी प्रकार की पड़ोसी कोशिकाओं के लिए होते हैं। यह कहा जाता है ऑटोक्राइनविनियमन.

कुछ मामलों में, सिग्नल ट्रांसडक्शन के अंतिम चरण में कुछ प्रभावकारी प्रोटीनों का फॉस्फोराइलेशन होता है, जिससे उनकी गतिविधि में वृद्धि या कमी होती है, और यह बदले में, शरीर के लिए आवश्यक सेलुलर प्रतिक्रिया निर्धारित करता है। प्रोटीन का फास्फोराइलेशन किया जाता है प्रोटीन किनेसेसऔर डिफॉस्फोराइलेशन - प्रोटीन फॉस्फेटेस।

प्रोटीन कीनेस गतिविधि में परिवर्तन एक नियामक अणु (आमतौर पर कहा जाता है) के बंधन के परिणामस्वरूप होता है लिगैंड)अपने झिल्ली रिसेप्टर के साथ, जो घटनाओं के कैस्केड को ट्रिगर करता है, जिनमें से कुछ को चित्र में दिखाया गया है (चित्र 2-1)। विभिन्न प्रोटीन किनेसेस की गतिविधि को रिसेप्टर द्वारा सीधे नहीं, बल्कि इसके माध्यम से नियंत्रित किया जाता है द्वितीयक संदेशवाहक(माध्यमिक मध्यस्थ), जिनकी भूमिका निभाई जाती है, उदाहरण के लिए, चक्रीय एएमपी (सीएमपी), चक्रीय जीएमपी (सीजीएमपी), सीए 2+, इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइ-फॉस्फेट (आईपी 3)और डायसाइलग्लिसरॉल (डीएजी)।इस मामले में, लिगैंड को झिल्ली रिसेप्टर से बांधने से दूसरे संदेशवाहक का इंट्रासेल्युलर स्तर बदल जाता है, जो बदले में, प्रोटीन काइनेज की गतिविधि को प्रभावित करता है। अनेक नियामक

ये अणु सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के माध्यम से सेलुलर प्रक्रियाओं को प्रभावित करते हैं हेटरोट्रिमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन)या मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (मोनोमेरिक जी प्रोटीन)।

जब लिगैंड अणु झिल्ली रिसेप्टर्स से जुड़ते हैं जो हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के साथ बातचीत करते हैं, तो जी प्रोटीन जीटीपी से जुड़कर सक्रिय अवस्था में आ जाता है। सक्रिय जी प्रोटीन तब कई लोगों के साथ बातचीत कर सकता है प्रभावकारक प्रोटीनजैसे मुख्य रूप से एंजाइमों द्वारा एडिनाइलेट साइक्लेज, फॉस्फोडिएस्टरेज़, फॉस्फोलिपेज़ सी, ए 2और डी।यह अंतःक्रिया प्रतिक्रियाओं की शृंखला को ट्रिगर करती है (चित्र 2-1), जो विभिन्न प्रोटीन किनेसेस के सक्रियण के साथ समाप्त होती है, जैसे कि प्रोटीन काइनेज ए (पीकेए), प्रोटीन काइनेज जी (पीकेजी), प्रोटीन काइनेज सी (पीकेआई)।

सामान्य शब्दों में, जी-प्रोटीन - प्रोटीन किनेसेस से जुड़े सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में निम्नलिखित चरण शामिल हैं।

1. लिगैंड कोशिका झिल्ली पर एक रिसेप्टर से बंध जाता है।

2. लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर, जी-प्रोटीन के साथ बातचीत करके इसे सक्रिय करता है, और सक्रिय जी-प्रोटीन जीटीपी को बांधता है।

3. सक्रिय जी-प्रोटीन निम्नलिखित यौगिकों में से एक या अधिक के साथ परस्पर क्रिया करता है: एडिनाइलेट साइक्लेज, फॉस्फोडिएस्टरेज़, फॉस्फोलिपेज़ सी, ए 2, डी, उन्हें सक्रिय या बाधित करता है।

4. एक या अधिक दूसरे दूतों, जैसे कि सीएमपी, सीजीएमपी, सीए 2+, आईपी 3 या डीएजी का इंट्रासेल्युलर स्तर बढ़ता या घटता है।

5. दूसरे दूत की सांद्रता में वृद्धि या कमी उस पर निर्भर एक या अधिक प्रोटीन किनेज की गतिविधि को प्रभावित करती है, जैसे कि सीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज (प्रोटीन किनेज ए), सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज (पीकेजी), शांतोडुलिन-निर्भर प्रोटीन काइनेज(सीएमपीसी), प्रोटीन काइनेज सी। दूसरे दूत की सांद्रता में परिवर्तन एक या दूसरे आयन चैनल को सक्रिय कर सकता है।

6. एक एंजाइम या आयन चैनल के फॉस्फोराइलेशन का स्तर बदल जाता है, जो आयन चैनल की गतिविधि को प्रभावित करता है, जिससे कोशिका की अंतिम प्रतिक्रिया निर्धारित होती है।

चावल। 2-1. घटनाओं के कुछ चरण जो द्वितीयक मध्यस्थों के कारण कोशिका में साकार होते हैं।

पदनाम: * - सक्रिय एंजाइम

जी प्रोटीन-युग्मित झिल्ली रिसेप्टर्स

झिल्ली रिसेप्टर्स जो जी-प्रोटीन के एगोनिस्ट-निर्भर सक्रियण में मध्यस्थता करते हैं, 500 से अधिक सदस्यों के साथ प्रोटीन का एक विशेष परिवार बनाते हैं। इसमें α- और β-एड्रीनर्जिक, मस्कैरेनिक एसिटाइलकोलाइन, सेरोटोनिन, एडेनोसिन, घ्राण रिसेप्टर्स, रोडोप्सिन, साथ ही अधिकांश पेप्टाइड हार्मोन के रिसेप्टर्स शामिल हैं। जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर परिवार के सदस्यों के पास सात ट्रांसमेम्ब्रेन α-हेलिकॉप्टर (चित्र 2-2ए) हैं, प्रत्येक में 22-28 मुख्य रूप से हाइड्रोफोबिक अमीनो एसिड अवशेष होते हैं।

कुछ लिगेंड्स के लिए, जैसे एसिटाइलकोलाइन, एपिनेफ्रिन, नॉरपेनेफ्रिन और सेरोटोनिन, विभिन्न जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर उपप्रकार ज्ञात हैं। वे अक्सर प्रतिस्पर्धी एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी के प्रति अपनी आत्मीयता में भिन्न होते हैं।

निम्नलिखित है (चित्र 2-2 बी) एडिनाइलेट साइक्लेज़ का आणविक संगठन, एक एंजाइम जो सीएमपी (पहला खोजा गया दूसरा मैसेंजर) उत्पन्न करता है। एडिनाइलेट साइक्लेज़ नियामक मार्ग को क्लासिक जी-प्रोटीन-मध्यस्थता सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग माना जाता है।

एडेनिलिल साइक्लेज़ जी प्रोटीन के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के सकारात्मक या नकारात्मक नियंत्रण के आधार के रूप में कार्य करता है। एक सकारात्मक नियंत्रण में, β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करने वाले एपिनेफ्रीन जैसे उत्तेजक लिगैंड के बंधन से एएस प्रकार के α-सबयूनिट के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है ("एस" उत्तेजना के लिए खड़ा है)। लिगैंड-युग्मित रिसेप्टर द्वारा जीएस-प्रकार जी प्रोटीन के सक्रियण से यह सबयूनिट के रूप में जीटीपी को बांधता है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है।

चित्र 2-2बी दिखाता है कि फॉस्फोलिपेज़ सी कैसे फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-डिफॉस्फेट को इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइफॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल में विभाजित करता है। दोनों पदार्थ, इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइफॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल, दूसरे दूत हैं। IP3 एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर Ca 2+ चैनलों से जुड़ता है और इससे Ca 2+ मुक्त करता है; साइटोसोल में Ca 2+ की सांद्रता बढ़ जाती है। डायसाइलग्लिसरॉल, सीए 2+ के साथ मिलकर, प्रोटीन किनेसेस के एक और महत्वपूर्ण वर्ग - प्रोटीन किनेज सी को सक्रिय करता है।

फिर कुछ दूसरे दूतों की संरचना दिखाई गई है (चित्र 2-2 डी-ई): सीएमपी, जीएमपी,

सीजीएमपी.

चावल। 2-2. सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों में शामिल कुछ संरचनाओं के आणविक संगठन के उदाहरण।

ए एक कोशिका झिल्ली रिसेप्टर है जो बाहरी सतह पर एक लिगैंड और अंदर एक हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन को बांधता है। बी - एडिनाइलेट साइक्लेज का आणविक संगठन। बी - फॉस्फोलिपेज़ सी की क्रिया के तहत गठित फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल-4,5-डिफॉस्फेट और इनोसिटोल-1,4,5-ट्राइफॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल की संरचना। डी - 3'', 5''-चक्रीय एएमपी (प्रोटीन काइनेज ए एक्टिवेटर) की संरचना। डी - एचएमएफ की संरचना। ई - 3'', 5''-चक्रीय जीएमपी (प्रोटीन काइनेज जी एक्टिवेटर) की संरचना

हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन

हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन में तीन उपइकाइयाँ होती हैं: α (40,000-45,000 Da), β (लगभग 37,000 Da), और γ (8000-10,000 Da)। इन सबयूनिटों को एन्कोड करने वाले लगभग 20 अलग-अलग जीन अब ज्ञात हैं, जिनमें कम से कम चार β-सबयूनिट जीन और लगभग सात स्तनधारी γ-सबयूनिट जीन शामिल हैं। जी प्रोटीन का कार्य और विशिष्टता आमतौर पर, हालांकि हमेशा नहीं, इसके α सबयूनिट द्वारा निर्धारित होती है। अधिकांश G प्रोटीन में, β और γ सबयूनिट एक दूसरे से मजबूती से जुड़े होते हैं। कुछ हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन और ट्रांसडक्शन मार्ग जिसमें वे शामिल हैं, तालिका में सूचीबद्ध हैं। 2-1.

हेटेरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन 100 से अधिक बाह्य नियामक पदार्थों के लिए प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स और उनके द्वारा नियंत्रित इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाओं के बीच मध्यस्थ के रूप में कार्य करते हैं। सामान्य शब्दों में, एक नियामक पदार्थ को उसके रिसेप्टर से बांधना जी प्रोटीन को सक्रिय करता है, जो या तो एंजाइम को सक्रिय या बाधित करता है और/या विशिष्ट आयन चैनलों के सक्रियण की ओर ले जाने वाली घटनाओं की एक श्रृंखला शुरू करता है।

चित्र में. 2-3 प्रस्तुत किये गये सामान्य सिद्धांतहेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन का कार्य। अधिकांश G प्रोटीन में, α सबयूनिट हेटरोट्रिमेरिक G प्रोटीन का "कार्यकर्ता" होता है। अधिकांश जी प्रोटीन के सक्रिय होने से इस सबयूनिट में गठनात्मक परिवर्तन होता है। निष्क्रिय G प्रोटीन मुख्य रूप से αβγ हेटरोट्रिमर्स के रूप में मौजूद होते हैं,

न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग पदों पर जीडीपी के साथ। लिगैंड-संलग्न रिसेप्टर के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन की परस्पर क्रिया से जीटीपी के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता और βγ-कॉम्प्लेक्स के लिए कम आत्मीयता के साथ α-सबयूनिट को सक्रिय रूप में परिवर्तित किया जाता है। परिणामस्वरूप, सक्रिय α-सबयूनिट जीडीपी जारी करता है, जीटीपी को बांधता है, और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है। अधिकांश जी प्रोटीन के लिए, पृथक α सबयूनिट सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में प्रभावकारी प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है। हालाँकि, कुछ जी प्रोटीन के लिए, जारी βγ-डिमर रिसेप्टर-लिगैंड कॉम्प्लेक्स के सभी या कुछ प्रभावों के लिए जिम्मेदार हो सकता है।

कुछ आयन चैनलों का संचालन सीधे जी प्रोटीन द्वारा नियंत्रित होता है, अर्थात। द्वितीयक दूतों की भागीदारी के बिना. उदाहरण के लिए, हृदय और कुछ न्यूरॉन्स में मस्कैरेनिक एम 2 रिसेप्टर्स के लिए एसिटाइलकोलाइन का बंधन K + चैनलों के एक विशेष वर्ग के सक्रियण की ओर जाता है। इस मामले में, एसिटाइलकोलाइन को मस्कैरेनिक रिसेप्टर से बांधने से जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है। इसका सक्रिय α-सबयूनिट फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और βγ-डिमर सीधे K + चैनलों के एक विशेष वर्ग के साथ इंटरैक्ट करता है, जो उन्हें खुली अवस्था में लाता है। एसिटाइलकोलाइन को मस्कैरेनिक रिसेप्टर्स से बांधना, जो हृदय के सिनोट्रियल नोड में पेसमेकर कोशिकाओं के K+ संचालन को बढ़ाता है, मुख्य तंत्रों में से एक है जिसके द्वारा पैरासिम्पेथेटिक तंत्रिकाएं हृदय गति में कमी का कारण बनती हैं।

चावल। 2-3. हेटरोट्रिमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन) के संचालन का सिद्धांत।

तालिका 2-1.कुछ हेटरोट्रिमेरिक स्तनधारी जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन को उनके α-सबयूनिट्स के आधार पर वर्गीकृत किया गया है*

* α-सबयूनिट्स के प्रत्येक वर्ग के भीतर, कई आइसोफॉर्म प्रतिष्ठित होते हैं। 20 से अधिक α-उपइकाइयों की पहचान की गई है।

मोनोमेरिक जी प्रोटीन

कोशिकाओं में जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन का एक और परिवार होता है जिसे कहा जाता है मोनोमेरिकजीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन। इन्हें के नाम से भी जाना जाता है कम आणविक भार जी प्रोटीनया छोटे जी प्रोटीन(आणविक भार 20,000-35,000 Da). तालिका 2-2 में मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन के मुख्य उपवर्ग और उनके कुछ गुण सूचीबद्ध हैं। रास-जैसे और Rho-जैसे मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर टायरोसिन कीनेज से इंट्रासेल्युलर इफेक्टर्स तक सिग्नल ट्रांसडक्शन के चरण में सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में शामिल होते हैं। सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों द्वारा नियंत्रित प्रक्रियाओं में, जिसमें मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन शामिल होते हैं, प्रोटीन संश्लेषण के दौरान पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला बढ़ाव, कोशिका प्रसार और विभेदन, उनके घातक परिवर्तन, एक्टिन साइटोस्केलेटन का नियंत्रण, साइटोस्केलेटन के बीच संचार शामिल हैं।

और बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स, विभिन्न अंगों और एक्सोसाइटोटिक स्राव के बीच पुटिकाओं का परिवहन।

मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन, उनके हेटरोट्रिमेरिक समकक्षों की तरह, आणविक स्विच होते हैं जो दो रूपों में मौजूद होते हैं - सक्रिय "चालू" और निष्क्रिय "बंद" (चित्र 2-4 बी)। हालाँकि, मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन को सक्रिय करने और निष्क्रिय करने के लिए अतिरिक्त नियामक प्रोटीन की आवश्यकता होती है, जहां तक ​​ज्ञात है, हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के कार्य के लिए इसकी आवश्यकता नहीं होती है। मोनोमेरिक जी प्रोटीन सक्रिय होते हैं गुआनिन न्यूक्लियोटाइड-विमोचन प्रोटीन,और निष्क्रिय हैं GTPase-सक्रिय प्रोटीन।इस प्रकार, मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन की सक्रियता और निष्क्रियता को उन संकेतों द्वारा नियंत्रित किया जाता है जो गतिविधि को बदलते हैं गुआनिन न्यूक्लियोटाइड-विमोचन प्रोटीनया GTPase-सक्रिय प्रोटीनमोनोमेरिक जी प्रोटीन को सीधे लक्षित करने के बजाय।

चावल। 2-4. मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन (मोनोमेरिक जी-प्रोटीन) के संचालन का सिद्धांत।

तालिका 2-2.मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन के उपपरिवार और उनके द्वारा विनियमित कुछ इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाएं

हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन के संचालन का तंत्र

निष्क्रिय जी प्रोटीन मुख्य रूप से αβγ हेटरोट्रिमर्स के रूप में मौजूद होते हैं, जीडीपी उनके न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग पदों पर होती है (चित्रा 2-5 ए)। लिगैंड-संलग्न रिसेप्टर के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन की परस्पर क्रिया से α-सबयूनिट एक सक्रिय रूप में परिवर्तित हो जाता है, जिसमें GTP के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता और βγ-कॉम्प्लेक्स के लिए कम आत्मीयता होती है (चित्र 2-5 बी) ). अधिकांश हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन में, यह α-सबयूनिट है जो सूचना-संचारण संरचना है। अधिकांश G प्रोटीनों के सक्रिय होने से α-सबयूनिट में गठनात्मक परिवर्तन होता है।

परिणामस्वरूप, सक्रिय α-सबयूनिट जीडीपी जारी करता है, जीटीपी जोड़ता है (चित्र 2-5C), और फिर βγ-डिमर (चित्र 2-5D) से अलग हो जाता है। अधिकांश जी-प्रोटीन में, पृथक α-सबयूनिट सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में प्रभावकारी प्रोटीन (ई 1) के साथ तुरंत संपर्क करता है (चित्र 2-5डी)। हालाँकि, कुछ जी प्रोटीन में, जारी βγ-डिमर रिसेप्टर-लिगैंड कॉम्प्लेक्स के सभी या कुछ प्रभावों के लिए जिम्मेदार हो सकता है। βγ-डिमर फिर प्रभावक प्रोटीन ई 2 (छवि 2-5 ई) के साथ बातचीत करता है। आरजीएस जी प्रोटीन परिवार के सदस्यों को जीटीपी हाइड्रोलिसिस को उत्तेजित करने के लिए दिखाया गया है (चित्र 2-5 ई)। यह α सबयूनिट को निष्क्रिय कर देता है और सभी सबयूनिट्स को αβγ हेटरोट्रिमर में जोड़ देता है।

चावल। 2-5. हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन के कार्य का चक्र, जो इसकी मदद से घटनाओं की एक और श्रृंखला को ट्रिगर करता हैα -उपइकाइयाँ।

पदनाम: आर - रिसेप्टर, एल - लिगैंड, ई - प्रभावकारक प्रोटीन

हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग

चित्र 2-6 ए तीन लिगेंड, विभिन्न जी प्रोटीन से जुड़े उनके रिसेप्टर्स और उनके आणविक लक्ष्य दिखाता है। एडिनाइलेट साइक्लेज़ सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों के सकारात्मक या नकारात्मक नियंत्रण का आधार है जो जी प्रोटीन द्वारा मध्यस्थ होते हैं। एक सकारात्मक नियंत्रण में, β-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स के माध्यम से अभिनय करने वाले नॉरपेनेफ्रिन जैसे उत्तेजक लिगैंड के बंधन से α सबयूनिट प्रकार α S ("s" उत्तेजना के लिए खड़ा है) के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है। इसलिए, ऐसे G प्रोटीन को G S-प्रकार G प्रोटीन कहा जाता है। लिगैंड-बाउंड रिसेप्टर द्वारा जी एस-टाइप जी प्रोटीन के सक्रियण से इसकी α एस सबयूनिट जीटीपी को बांधती है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाती है।

अन्य नियामक पदार्थ, जैसे एपिनेफ्रीन, α 2 रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हैं, या एडेनोसिन, α 1 रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हैं, या डोपामाइन, डी 2 रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करते हैं, एडिनाइलेट साइक्लेज़ के नकारात्मक या निरोधात्मक नियंत्रण में शामिल होते हैं। ये नियामक पदार्थ G i-प्रकार G प्रोटीन को सक्रिय करते हैं, जिसमें α i प्रकार का α सबयूनिट होता है ("i" का अर्थ है निषेध)। इसके साथ एक निरोधात्मक लिगैंड का बंधन

रिसेप्टर G-प्रोटीन के G i-प्रकार को सक्रिय करता है और βγ-डिमर से इसके α i-सबयूनिट के पृथक्करण का कारण बनता है। सक्रिय α i सबयूनिट एडिनाइलेट साइक्लेज से बंध जाता है और इसकी गतिविधि को दबा देता है। इसके अलावा, βγ डिमर मुक्त α s सबयूनिट को बांध सकते हैं। इस तरह, βγ-डिमर्स को मुक्त α s-सबयूनिट से बांधना एडिनाइलेट साइक्लेज़ की उत्तेजना को और दबा देता है, जिससे उत्तेजक लिगैंड की क्रिया अवरुद्ध हो जाती है।

बाह्यकोशिकीय एगोनिस्ट का एक अन्य वर्ग (चित्र 2-6 ए) रिसेप्टर्स से बंधता है जो जी क्यू नामक जी प्रोटीन के माध्यम से फॉस्फोलिपेज़ सी के β-आइसोफॉर्म को सक्रिय करता है। यह फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-बिस्फोस्फेट (थोड़ी मात्रा में मौजूद एक फॉस्फोलिपिड) को तोड़ता है। प्लाज्मा झिल्ली में) से इनोसिटॉल 1,4,5-ट्राइफॉस्फेट और डायसाइलग्लिसरॉल, जो द्वितीयक संदेशवाहक हैं। आईपी ​​3, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर सीए 2+ चैनलों से जुड़कर, इससे सीए 2+ जारी करता है, यानी। साइटोसोल में Ca 2+ की सांद्रता बढ़ जाती है। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम सीए 2+ चैनल कंकाल और हृदय की मांसपेशियों में इलेक्ट्रोमैकेनिकल युग्मन में शामिल होते हैं। डायसाइलग्लिसरॉल, सीए 2+ के साथ मिलकर, प्रोटीन काइनेज सी को सक्रिय करता है। इसके सब्सट्रेट्स में, उदाहरण के लिए, कोशिका विभाजन के नियमन में शामिल प्रोटीन शामिल हैं।

चावल। 2-6. हेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन पथ के उदाहरण।

ए - दिए गए तीन उदाहरणों में, एक न्यूरोट्रांसमीटर को एक रिसेप्टर से बांधने से जी प्रोटीन सक्रिय हो जाता है और उसके बाद दूसरे मैसेंजर मार्ग सक्रिय हो जाते हैं। G s, G q, और G का तात्पर्य तीन से है विभिन्न प्रकार केहेटरोट्रिमेरिक जी प्रोटीन। बी - फॉस्फोराइलेशन द्वारा सेलुलर प्रोटीन के विनियमन से उनकी गतिविधि में वृद्धि या कमी होती है, और यह बदले में, शरीर के लिए आवश्यक सेलुलर प्रतिक्रिया निर्धारित करता है। प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन प्रोटीन किनेसेस द्वारा किया जाता है, और डीफॉस्फोराइलेशन प्रोटीन फॉस्फेटेस द्वारा किया जाता है। प्रोटीन काइनेज एटीपी से फॉस्फेट समूह (पीआई) को प्रोटीन के सेरीन, थ्रेओनीन या टायरोसिन अवशेषों में स्थानांतरित करता है। यह फॉस्फोराइलेशन सेलुलर प्रोटीन की संरचना और कार्य को विपरीत रूप से बदल देता है। दोनों प्रकार के एंजाइम, किनेसेस और फॉस्फेटेस, अलग-अलग इंट्रासेल्युलर दूसरे दूतों द्वारा नियंत्रित होते हैं

इंट्रासेल्युलर प्रोटीन किनेसेस के सक्रियण के लिए मार्ग

लिगैंड-संलग्न रिसेप्टर के साथ हेटरोट्रिमेरिक जी-प्रोटीन की परस्पर क्रिया से α-सबयूनिट एक सक्रिय रूप में परिवर्तित हो जाता है, जिसमें GTP के लिए बढ़ी हुई आत्मीयता और βγ-कॉम्प्लेक्स के लिए कम आत्मीयता होती है। अधिकांश जी प्रोटीन के सक्रिय होने से α सबयूनिट में एक गठनात्मक परिवर्तन होता है, जो जीडीपी जारी करता है, जीटीपी को बांधता है, और फिर βγ डिमर से अलग हो जाता है। पृथक्कृत α-सबयूनिट सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में प्रभावकारी प्रोटीन के साथ इंटरैक्ट करता है।

चित्र 2-7 ए, α s-प्रकार α सबयूनिट के साथ हेटरोट्रिमेरिक G s-प्रकार G प्रोटीन के सक्रियण को दर्शाता है, जो रिसेप्टर लिगैंड से जुड़ने के कारण होता है और G s-प्रकार G प्रोटीन बाइंडिंग के α s-सबयूनिट की ओर जाता है। GTP और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और फिर इसके साथ इंटरैक्ट करता है ऐडीनाइलेट साइक्लेज।इससे सीएमपी स्तर में वृद्धि होती है और पीकेए सक्रिय होता है।

चित्र 2-7 बी α t-प्रकार α सबयूनिट के साथ हेटरोट्रिमेरिक G t-प्रकार G प्रोटीन के सक्रियण को दर्शाता है, जो रिसेप्टर लिगैंड से जुड़ने के कारण होता है और इस तथ्य की ओर जाता है कि G t-प्रकार का α t-सबयूनिट जी प्रोटीन सक्रिय होता है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और फिर इसके साथ परस्पर क्रिया करता है फॉस्फोडिएस्टरेज़।इससे सीजीएमपी स्तर में वृद्धि होती है और पीकेजी की सक्रियता बढ़ती है।

कैटेकोलामाइन रिसेप्टर α 1, G αq सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करता है, जो फॉस्फोलिपेज़ C को सक्रिय करता है। चित्र 2-7 B, α q प्रकार के α सबयूनिट के साथ G αq प्रकार के हेटरोट्रिमेरिक G प्रोटीन के सक्रियण को दर्शाता है, जो बाइंडिंग के कारण होता है। लिगैंड को रिसेप्टर की ओर ले जाता है और जी-प्रोटीन जी αq-प्रकार का α q-सबयूनिट सक्रिय होता है और फिर βγ-डिमर से अलग हो जाता है, और फिर इसके साथ इंटरैक्ट करता है फॉस्फोलिपेज़ सी.यह फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4,5-डाइफॉस्फेट को आईपी 3 और डीएजी में विभाजित करता है। इसके परिणामस्वरूप आईपी 3 और डीएजी स्तर में वृद्धि होती है। आईपी ​​3, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर सीए 2+ चैनलों से जुड़कर,

इससे Ca 2+ रिलीज होता है। डीएजी प्रोटीन काइनेज सी के सक्रियण का कारण बनता है। एक अस्थिर कोशिका में, इस एंजाइम की एक महत्वपूर्ण मात्रा निष्क्रिय रूप में साइटोसोल में होती है। सीए 2+ प्रोटीन काइनेज सी को प्लाज्मा झिल्ली की आंतरिक सतह से बांधने का कारण बनता है। यहां एंजाइम को डायसाइलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जो फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4,5-बिस्फोस्फेट के हाइड्रोलिसिस से बनता है। यदि एंजाइम झिल्ली में स्थित है तो मेम्ब्रेन फॉस्फेटिडिलसेरिन प्रोटीन काइनेज सी का उत्प्रेरक भी हो सकता है।

प्रोटीन काइनेज सी के लगभग 10 आइसोफॉर्म का वर्णन किया गया है। हालांकि उनमें से कुछ कई स्तनधारी कोशिकाओं में मौजूद हैं, γ और ε उपप्रकार मुख्य रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की कोशिकाओं में पाए जाते हैं। प्रोटीन काइनेज सी के उपप्रकार न केवल पूरे शरीर में उनके वितरण में भिन्न होते हैं, बल्कि, जाहिर तौर पर, उनकी गतिविधि को विनियमित करने के तंत्र में भी भिन्न होते हैं। उनमें से कुछ अस्थिर कोशिकाओं में प्लाज्मा झिल्ली से जुड़े होते हैं, यानी। सक्रियण के लिए Ca 2+ सांद्रता में वृद्धि की आवश्यकता नहीं है। प्रोटीन काइनेज सी के कुछ आइसोफॉर्म एराकिडोनिक एसिड या अन्य असंतृप्त फैटी एसिड द्वारा सक्रिय होते हैं।

प्रोटीन काइनेज सी का प्रारंभिक क्षणिक सक्रियण डायसीलग्लिसरॉल के प्रभाव में होता है, जो फॉस्फोलिपेज़ सी β सक्रिय होने पर जारी होता है, और आईपी 3 द्वारा इंट्रासेल्युलर स्टोर्स से जारी सीए 2+ के प्रभाव में भी होता है। प्रोटीन काइनेज सी की लंबे समय तक चलने वाली सक्रियता रिसेप्टर-निर्भर फॉस्फोलिपेज़ ए 2 और डी द्वारा शुरू होती है। वे मुख्य रूप से फॉस्फेटिडिलकोलाइन, मुख्य झिल्ली फॉस्फोलिपिड पर कार्य करते हैं। फॉस्फोलिपेज़ ए 2 इससे दूसरे स्थान पर फैटी एसिड (आमतौर पर असंतृप्त) और लाइसोफोस्फेटिडिलकोलाइन को अलग करता है। ये दोनों उत्पाद प्रोटीन काइनेज सी के कुछ आइसोफोर्म को सक्रिय करते हैं। रिसेप्टर-निर्भर फॉस्फोलिपेज़ डी फॉस्फेटिडिलकोलाइन को तोड़ता है जिससे फॉस्फेटिडिक एसिड और कोलीन बनता है। फॉस्फेटिडिक एसिड को आगे चलकर डायसाइलग्लिसरॉल में बदल दिया जाता है, जो प्रोटीन कीनेस सी की दीर्घकालिक उत्तेजना में शामिल होता है।

चावल। 2-7. प्रोटीन काइनेज ए, प्रोटीन काइनेज जी और प्रोटीन काइनेज सी के सक्रियण के मूल सिद्धांत।

पदनाम: आर - रिसेप्टर, एल - लिगैंड

सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज (प्रोटीन काइनेज ए) और संबंधित सिग्नलिंग मार्ग

सीएमपी की अनुपस्थिति में, सीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज (प्रोटीन किनेज ए) में चार सबयूनिट होते हैं: दो नियामक और दो उत्प्रेरक। अधिकांश सेल प्रकारों में, उत्प्रेरक सबयूनिट समान होता है, और नियामक सबयूनिट अत्यधिक विशिष्ट होते हैं। नियामक उपइकाइयों की उपस्थिति कॉम्प्लेक्स की एंजाइमेटिक गतिविधि को लगभग पूरी तरह से दबा देती है। इस प्रकार, सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज एंजाइमेटिक गतिविधि के सक्रियण में कॉम्प्लेक्स से नियामक सबयूनिट्स का पृथक्करण शामिल होना चाहिए।

सक्रियण सीएमपी की माइक्रोमोलर सांद्रता की उपस्थिति में होता है। प्रत्येक नियामक उपइकाई अपने दो अणुओं को बांधती है। सीएमपी की बाइंडिंग नियामक सबयूनिट्स में गठनात्मक परिवर्तन लाती है और उत्प्रेरक सबयूनिट्स के साथ उनकी बातचीत की आत्मीयता को कम करती है। परिणामस्वरूप, नियामक सबयूनिट उत्प्रेरक सबयूनिट से अलग हो जाते हैं, और उत्प्रेरक सबयूनिट सक्रिय हो जाते हैं। सक्रिय उत्प्रेरक सबयूनिट फॉस्फोराइलेट्स विशिष्ट सेरीन और थ्रेओनीन अवशेषों पर प्रोटीन को लक्षित करते हैं।

सीएमपी-निर्भर और प्रोटीन किनेसेस के अन्य वर्गों के अमीनो एसिड अनुक्रमों की तुलना से पता चलता है कि, उनके नियामक गुणों में मजबूत अंतर के बावजूद, ये सभी एंजाइम मध्य भाग की प्राथमिक संरचना में अत्यधिक समरूप हैं। इस भाग में एटीपी-बाध्यकारी डोमेन और एंजाइम की सक्रिय साइट शामिल है, जो एटीपी से स्वीकर्ता प्रोटीन तक फॉस्फेट के हस्तांतरण को सुनिश्चित करती है। प्रोटीन के इस उत्प्रेरक मध्य भाग से परे काइनेज क्षेत्र काइनेज गतिविधि के नियमन में शामिल होते हैं।

सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज के उत्प्रेरक सबयूनिट की क्रिस्टल संरचना भी निर्धारित की गई है। सभी ज्ञात प्रोटीन किनेसेस में मौजूद अणु के उत्प्रेरक मध्य भाग में दो भाग होते हैं। छोटे हिस्से में एक असामान्य एटीपी-बाध्यकारी साइट होती है, और बड़े हिस्से में एक पेप्टाइड बाइंडिंग साइट होती है। कई प्रोटीन किनेसेस में एक नियामक क्षेत्र भी होता है जिसे कहा जाता है स्यूडोसब्सट्रेट डोमेन.अमीनो एसिड अनुक्रम में, यह सब्सट्रेट प्रोटीन के फॉस्फोराइलेटेबल क्षेत्रों जैसा दिखता है। स्यूडोसब्सट्रेट डोमेन, प्रोटीन किनेज की सक्रिय साइट से जुड़कर, प्रोटीन किनेज के वास्तविक सब्सट्रेट्स के फॉस्फोराइलेशन को रोकता है। काइनेज सक्रियण में स्यूडोसब्सट्रेट डोमेन के निरोधात्मक प्रभाव को खत्म करने के लिए प्रोटीन काइनेज का फॉस्फोराइलेशन या गैर-सहसंयोजक एलोस्टेरिक संशोधन शामिल हो सकता है।

चावल। 2-8. सीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज ए और लक्ष्य।

जब एपिनेफ्रीन अपने संबंधित रिसेप्टर से जुड़ता है, तो α s सबयूनिट की सक्रियता सीएमपी स्तर को बढ़ाने के लिए एडिनाइलेट साइक्लेज को उत्तेजित करती है। सीएमपी प्रोटीन काइनेज ए को सक्रिय करता है, जो फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से तीन मुख्य प्रभाव डालता है। (1) प्रोटीन काइनेज ए ग्लाइकोजन फॉस्फोरिलेज किनेज को सक्रिय करता है, जो फॉस्फोराइलेट करता है और ग्लाइकोजन फॉस्फोरिलेज को सक्रिय करता है। (2) प्रोटीन काइनेज ए ग्लाइकोजन सिंथेज़ को निष्क्रिय कर देता है और इस प्रकार ग्लाइकोजन का निर्माण कम कर देता है। (3) प्रोटीन काइनेज ए फॉस्फोप्रोटीन फॉस्फेट अवरोधक-1 को सक्रिय करता है और इस तरह फॉस्फेट को रोकता है। समग्र प्रभाव ग्लूकोज के स्तर में परिवर्तन का समन्वय करना है।

पदनाम: यूडीपी-ग्लूकोज - यूरिडीन डाइफॉस्फेट ग्लूकोज

एडिनाइलेट साइक्लेज़ गतिविधि का हार्मोनल विनियमन

चित्र 2-9 ए हार्मोन-प्रेरित उत्तेजना और एडिनाइलेट साइक्लेज़ के निषेध के सिद्धांत तंत्र को दर्शाता है। प्रकार α s (उत्तेजक) के α सबयूनिट से जुड़े रिसेप्टर के साथ एक लिगैंड की बातचीत एडिनाइलेट साइक्लेज के सक्रियण का कारण बनती है, जबकि प्रकार α i (निरोधात्मक) के α सबयूनिट से जुड़े रिसेप्टर के साथ एक लिगैंड की बातचीत के कारण अवरोध होता है। एंजाइम. जी βγ सबयूनिट उत्तेजक और निरोधात्मक जी प्रोटीन दोनों में समान है। G α सबयूनिट और रिसेप्टर अलग-अलग हैं। सक्रिय G α GTP कॉम्प्लेक्स का लिगैंड-उत्तेजित गठन G αs और G αi प्रोटीन दोनों में समान तंत्र के माध्यम से होता है। हालाँकि, G αs GTP और G αi GTP एडिनाइलेट साइक्लेज के साथ अलग-अलग तरह से इंटरैक्ट करते हैं। एक (G αs GTP) उत्तेजित करता है, और दूसरा G αi GTP) इसकी उत्प्रेरक गतिविधि को रोकता है।

चित्र 2-9 बी कुछ हार्मोनों द्वारा प्रेरित एडिनाइलेट साइक्लेज़ के सक्रियण और निषेध के तंत्र को दर्शाता है। β 1 -, β 2 - और D 1 -रिसेप्टर्स सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करते हैं जो एडिनाइलेट साइक्लेज को सक्रिय करते हैं और सीएमपी स्तर को बढ़ाते हैं। α 2 और D 2 रिसेप्टर्स G αi सबयूनिट्स के साथ इंटरैक्ट करते हैं, जो एडिनाइलेट साइक्लेज को रोकते हैं। (जहां तक ​​α 1 रिसेप्टर का सवाल है, यह जी सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करता है, जो फॉस्फोलिपेज़ सी को सक्रिय करता है।) चित्र में प्रस्तुत उदाहरणों में से एक पर विचार करें। एपिनेफ्रिन β 1 रिसेप्टर से जुड़ता है, जिससे G αs प्रोटीन सक्रिय होता है, जो एडिनाइलेट साइक्लेज को उत्तेजित करता है। इससे इंट्रासेल्युलर सीएमपी स्तर में वृद्धि होती है, और इस प्रकार पीकेए गतिविधि बढ़ जाती है। दूसरी ओर, नॉरपेनेफ्रिन α 2 रिसेप्टर से जुड़ता है, जिससे G αi प्रोटीन सक्रिय होता है, जो एडिनाइलेट साइक्लेज को रोकता है और इस तरह सीएमपी के इंट्रासेल्युलर स्तर को कम करता है, जिससे पीकेए गतिविधि कम हो जाती है।

चावल। 2-9. लिगैंड (हार्मोन)-प्रेरित सक्रियण और एडिनाइलेट साइक्लेज़ का निषेध।

ए मौलिक तंत्र है. बी - विशिष्ट हार्मोन के संबंध में तंत्र

प्रोटीन काइनेज सी और संबंधित सिग्नलिंग मार्ग

α 1 रिसेप्टर G प्रोटीन के G αq सबयूनिट के साथ इंटरैक्ट करता है, जो फॉस्फोलिपेज़ C को सक्रिय करता है। फॉस्फोलिपेज़ C, फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-डिफॉस्फेट को IP 3 और DAG में विभाजित करता है। आईपी ​​3, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के विशिष्ट लिगैंड-निर्भर सीए 2+ चैनलों से जुड़कर, इससे सीए 2+ जारी करता है, यानी। साइटोसोल में Ca 2+ की सांद्रता बढ़ जाती है। डीएजी प्रोटीन काइनेज सी के सक्रियण का कारण बनता है। एक अस्थिर कोशिका में, यह एंजाइम साइटोसोल में निष्क्रिय होता है

रूप। यदि साइटोसोलिक सीए 2+ का स्तर बढ़ता है, तो सीए 2+ प्रोटीन काइनेज सी के साथ परस्पर क्रिया करता है, जिससे प्रोटीन काइनेज सी कोशिका झिल्ली की आंतरिक सतह से जुड़ जाता है। इस स्थिति में, एंजाइम फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल-4,5-डिफॉस्फेट के हाइड्रोलिसिस के दौरान बनने वाले डायसाइलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय होता है। यदि एंजाइम झिल्ली में स्थित है तो मेम्ब्रेन फॉस्फेटिडिलसेरिन प्रोटीन काइनेज सी का उत्प्रेरक भी हो सकता है।

तालिका 2-3 स्तनधारी प्रोटीन काइनेज सी के आइसोफॉर्म और इन आइसोफॉर्म के गुणों को सूचीबद्ध करती है।

तालिका 2-3.स्तनधारी प्रोटीन काइनेज सी आइसोफॉर्म के गुण

डीएजी - डायसाइलग्लिसरॉल; पीएस - फॉस्फेटिडिलसेरिन; एफएफए - सीआईएस-असंतृप्त फैटी एसिड; एलपीसी - लाइसोफोस्फेटिडिलकोलाइन।

चावल। 2-10. डायसाइलग्लिसरॉल/इनोसिटोल 1,4,5-ट्राइफॉस्फेट सिग्नलिंग मार्ग

एराकिडोनिक एसिड के उदाहरण का उपयोग करके फॉस्फोलिपेज़ और संबंधित सिग्नलिंग मार्ग

जी प्रोटीन के माध्यम से कुछ एगोनिस्ट सक्रिय होते हैं फॉस्फोलिपेज़ ए 2,जो झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स पर कार्य करता है। उनकी प्रतिक्रियाओं के उत्पाद प्रोटीन काइनेज सी को सक्रिय कर सकते हैं। विशेष रूप से, फॉस्फोलिपेज़ ए 2 फॉस्फोलिपिड्स से दूसरे स्थान पर स्थित फैटी एसिड को अलग करता है। इस तथ्य के कारण कि कुछ फॉस्फोलिपिड्स में इस स्थिति में एराकिडोनिक एसिड होता है, जो फॉस्फोलिपेज़ ए 2 के कारण होता है, इन फॉस्फोलिपिड्स के टूटने से इसकी एक महत्वपूर्ण मात्रा निकलती है।

फॉस्फोलिपेज़ ए 2 से जुड़े एराकिडोनिक एसिड के ऊपर वर्णित सिग्नलिंग मार्ग को प्रत्यक्ष कहा जाता है। एराकिडोनिक एसिड के सक्रियण का अप्रत्यक्ष मार्ग फॉस्फोलिपेज़ सी β से जुड़ा है।

एराकिडोनिक एसिड स्वयं एक प्रभावकारी अणु है, और इसके अलावा, इंट्रासेल्युलर संश्लेषण के लिए अग्रदूत के रूप में कार्य करता है प्रोस्टाग्लैंडिंस, प्रोस्टेसाइक्लिन, थ्रोम्बोक्सेनऔर leukotrienes- नियामक अणुओं के महत्वपूर्ण वर्ग। एराकिडोनिक एसिड भी डायसील-ग्लिसरॉल के टूटने वाले उत्पादों से बनता है।

प्रोस्टाग्लैंडिंस, प्रोस्टेसाइक्लिन और थ्रोम्बोक्सेन एराकिडोनिक एसिड से संश्लेषित होते हैं साइक्लोऑक्सीजिनेज-निर्भर मार्ग,और ल्यूकोट्रिएन्स लिपोक्सीजिनेज-निर्भर मार्ग।ग्लूकोकार्टोइकोड्स के सूजन-रोधी प्रभावों में से एक फॉस्फोलिपेज़ ए 2 का निषेध है, जो फॉस्फोलिपिड्स से एराकिडोनिक एसिड जारी करता है। एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड (एस्पिरिन ) और अन्य गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं साइक्लोऑक्सीजिनेज द्वारा एराकिडोनिक एसिड के ऑक्सीकरण को रोकती हैं।

चावल। 2-11. अरचिडोनिक एसिड सिग्नलिंग मार्ग।

पदनाम: पीजी - प्रोस्टाग्लैंडीन, एलएच - ल्यूकोट्रिएन, जीपीईटीई - हाइड्रोपेरॉक्सीइकोसेटेट्राएनोएट, जीईटीई - हाइड्रोक्सीइकोसेटेट्राएनोएट, ईपीआर - एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम

कैल्मोडुलिन: संरचना और कार्य

न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज, हार्मोन स्राव और मांसपेशी संकुचन सहित विभिन्न महत्वपूर्ण सेलुलर प्रक्रियाएं, साइटोसोलिक सीए 2+ स्तरों द्वारा नियंत्रित होती हैं। यह आयन जिस तरह से सेलुलर प्रक्रियाओं को प्रभावित करता है, वह कैल्मोडुलिन से बंधने के माध्यम से होता है।

शांतोडुलिन- 16,700 आणविक भार वाला प्रोटीन (चित्र 2-12 ए)। यह सभी कोशिकाओं में मौजूद होता है, कभी-कभी यह उनकी कुल प्रोटीन सामग्री का 1% तक होता है। कैल्मोडुलिन चार कैल्शियम आयनों (चित्र 2-12 बी और सी) को बांधता है, जिसके बाद यह कॉम्प्लेक्स विभिन्न इंट्रासेल्युलर प्रोटीन की गतिविधि को नियंत्रित करता है, जिनमें से कई प्रोटीन किनेसेस नहीं हैं।

कैल्मोडुलिन के साथ सीए 2+ कॉम्प्लेक्स कैल्मोडुलिन-निर्भर प्रोटीन किनेसेस को भी सक्रिय करता है। विशिष्ट शांतोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनेसेस फॉस्फोराइलेट विशिष्ट प्रभावकारी प्रोटीन, जैसे मायोसिन नियामक प्रकाश श्रृंखला, फॉस्फोरिलेज़ और बढ़ाव कारक II। मल्टीफंक्शनल कैल्मोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनेसेस कई परमाणु, साइटोस्केलेटल या झिल्ली प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है। कुछ शांतोडुलिन-आश्रित प्रोटीन किनेसेस, जैसे

मायोसिन प्रकाश श्रृंखला और फॉस्फोराइलेज काइनेज केवल एक कोशिका सब्सट्रेट पर कार्य करते हैं, जबकि अन्य पॉलीफंक्शनल होते हैं और एक से अधिक सब्सट्रेट प्रोटीन फॉस्फोराइलेट होते हैं।

कैल्मोडुलिन-निर्भर प्रोटीन काइनेज II तंत्रिका तंत्र के प्रमुख प्रोटीन से संबंधित है। मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों में यह कुल प्रोटीन का 2% तक होता है। यह काइनेज उस तंत्र में शामिल है जिसके द्वारा तंत्रिका अंत में सीए 2+ की एकाग्रता में वृद्धि एक्सोसाइटोसिस द्वारा न्यूरोट्रांसमीटर की रिहाई का कारण बनती है। इसका मुख्य सब्सट्रेट एक प्रोटीन है जिसे कहा जाता है सिनैप्सिन I,तंत्रिका अंत में मौजूद होता है और सिनैप्टिक वेसिकल्स की बाहरी सतह से जुड़ता है। जब सिनैप्सिन I पुटिकाओं से बंध जाता है, तो यह एक्सोसाइटोसिस को रोकता है। सिनैप्सिन I का फॉस्फोराइलेशन इसे पुटिकाओं से अलग कर देता है, जिससे उन्हें एक्सोसाइटोसिस द्वारा न्यूरोट्रांसमीटर को सिनैप्टिक फांक में छोड़ने की अनुमति मिलती है।

मायोसिन प्रकाश श्रृंखला काइनेज खेलता है महत्वपूर्ण भूमिकाचिकनी मांसपेशियों के संकुचन के नियमन में। चिकनी मांसपेशी कोशिकाओं में साइटोसोलिक सीए 2+ एकाग्रता में वृद्धि मायोसिन प्रकाश श्रृंखला किनेज को सक्रिय करती है। मायोसिन नियामक प्रकाश श्रृंखलाओं के फॉस्फोराइलेशन से चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में लंबे समय तक संकुचन होता है।

चावल। 2-12. शांतोडुलिन।

ए - कैल्शियम के बिना कैल्मोडुलिन। बी - कैल्मोडुलिन और पेप्टाइड लक्ष्य के लिए कैल्शियम बाइंडिंग। बी - कनेक्शन योजना.

पदनाम: ईएफ - सीए 2+ - कैल्मोडुलिन के बाध्यकारी डोमेन

आंतरिक एंजाइमेटिक गतिविधि वाले रिसेप्टर्स (उत्प्रेरक रिसेप्टर्स)

हार्मोन और वृद्धि कारक कोशिका सतह प्रोटीन से बंधे होते हैं जिनकी झिल्ली के साइटोप्लाज्मिक पक्ष पर एंजाइमेटिक गतिविधि होती है। चित्र 2-13 उत्प्रेरक रिसेप्टर्स के पांच वर्गों को दर्शाता है।

ट्रांसमेम्ब्रेन के विशिष्ट उदाहरणों में से एक गनीलेट साइक्लेज़ गतिविधि वाले रिसेप्टर्स, एट्रियल नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड (एएनपी) रिसेप्टर।एएनपी जिस झिल्ली रिसेप्टर से जुड़ता है वह सिग्नल ट्रांसडक्शन सिस्टम से स्वतंत्र होता है। बाह्यकोशिकीय एगोनिस्ट की क्रिया का वर्णन ऊपर किया गया था, जो झिल्ली रिसेप्टर्स से जुड़कर या तो जी एस प्रोटीन के माध्यम से एडिनाइलेट साइक्लेज को सक्रिय करता है, या जी आई के माध्यम से इसे रोकता है। एएनपी के लिए झिल्ली रिसेप्टर्स दिलचस्प हैं क्योंकि रिसेप्टर्स में स्वयं गनीलेट साइक्लेज गतिविधि होती है, जो रिसेप्टर के साथ एएनपी के बंधन से प्रेरित होती है।

एएनपी रिसेप्टर्स में एक बाह्य कोशिकीय एएनपी-बाध्यकारी डोमेन, एक एकल ट्रांसमेम्ब्रेन हेलिक्स और एक इंट्रासेल्युलर गनीलेट साइक्लेज डोमेन होता है। एएनपी को रिसेप्टर से बांधने से इंट्रासेल्युलर सीजीएमपी स्तर बढ़ जाता है, जो सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन काइनेज को उत्तेजित करता है। सीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज के विपरीत, जिसमें नियामक और उत्प्रेरक सबयूनिट होते हैं, सीजीएमपी-निर्भर प्रोटीन किनेज के नियामक और उत्प्रेरक डोमेन एक ही पॉलीपेप्टाइड श्रृंखला पर स्थित होते हैं। सीजीएमपी-निर्भर काइनेज तब इंट्रासेल्युलर प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे विभिन्न सेलुलर प्रतिक्रियाएं होती हैं।

सेरीन-थ्रेओनीन कीनेस गतिविधि वाले रिसेप्टर्सकेवल सेरीन और/या थ्रेओनीन अवशेषों पर फॉस्फोराइलेट प्रोटीन।

गैर-जी प्रोटीन-युग्मित झिल्ली रिसेप्टर्स के एक अन्य परिवार में आंतरिक टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि वाले प्रोटीन होते हैं। रिसेप्टर्स अपनी स्वयं की टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथएकमात्र ग्लाइकोसिलेटेड बाह्यकोशिकीय डोमेन वाले प्रोटीन हैं

टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथ ट्रांसमेम्ब्रेन क्षेत्र और इंट्रासेल्युलर डोमेन। किसी एगोनिस्ट को उनसे बांधना, उदा. तंत्रिका वृद्धि कारक (एनजीएफ),टायरोसिन-प्रोटीन काइनेज गतिविधि को उत्तेजित करता है, जो कुछ टायरोसिन अवशेषों पर विशिष्ट प्रभावकारी प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है। जब एनजीएफ उनसे जुड़ जाता है तो अधिकांश विकास कारक रिसेप्टर्स मंद हो जाते हैं। यह रिसेप्टर का डिमराइजेशन है जो इसकी टायरोसिन प्रोटीन किनेज गतिविधि की उपस्थिति की ओर ले जाता है। सक्रिय रिसेप्टर्स अक्सर स्वयं फॉस्फोराइलेशन करते हैं, जिसे ऑटोफॉस्फोराइलेशन कहा जाता है।

सुपरफैमिली को पेप्टाइड रिसेप्टर्सइंसुलिन रिसेप्टर्स शामिल करें। ये टायरोसिन प्रोटीन किनेसेस भी हैं। इंसुलिन रिसेप्टर परिवार से संबंधित रिसेप्टर्स के उपवर्ग में, अनलिगैंडेड रिसेप्टर एक डाइसल्फ़ाइड-लिंक्ड डिमर के रूप में मौजूद होता है। इंसुलिन के साथ अंतःक्रिया से दोनों मोनोमर्स में गठनात्मक परिवर्तन होते हैं, जो इंसुलिन बाइंडिंग को बढ़ाता है, रिसेप्टर टायरोसिन कीनेज को सक्रिय करता है और रिसेप्टर के ऑटोफॉस्फोराइलेशन को बढ़ाता है।

किसी हार्मोन या वृद्धि कारक को उसके रिसेप्टर से बांधने से विभिन्न प्रकार की सेलुलर प्रतिक्रियाएं शुरू हो जाती हैं, जिसमें साइटोप्लाज्म में सीए 2+ का प्रवेश, Na + /H + चयापचय में वृद्धि, अमीनो एसिड और चीनी ग्रहण की उत्तेजना, फॉस्फोलिपेज़ सी β की उत्तेजना और फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल डिफॉस्फेट का हाइड्रोलिसिस।

रिसेप्टर्स वृद्धि हार्मोन, प्रोलैक्टिनऔर एरिथ्रोपोइटिन,बिल्कुल रिसेप्टर्स की तरह इंटरफेरॉनऔर कई साइटोकिन्ससीधे प्रोटीन किनेसेस के रूप में कार्य न करें। हालांकि, सक्रियण के बाद, ये रिसेप्टर्स इंट्रासेल्युलर टायरोसिन-प्रोटीन किनेसेस के साथ सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो उनके इंट्रासेल्युलर प्रभाव को ट्रिगर करते हैं। यही कारण है कि वे अपनी टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथ सच्चे रिसेप्टर्स नहीं हैं, बल्कि बस उनसे बंधे रहते हैं।

संरचना के आधार पर, यह माना जा सकता है कि ट्रांसमेम्ब्रेन टायरोसिन प्रोटीन फॉस्फेटेसरिसेप्टर्स भी हैं, और उनकी टायरोसिन-प्रोटीन फॉस्फेट गतिविधि बाह्यकोशिकीय लिगैंड द्वारा नियंत्रित होती है।

चावल। 2-13. उत्प्रेरक रिसेप्टर्स.

ए - ग्वानिलसाइक्लेज रिसेप्टर, बी - सेरीन-थ्रेओनीन कीनेज गतिविधि के साथ रिसेप्टर, सी - अपनी स्वयं की टायरोसिन-प्रोटीन कीनेज गतिविधि के साथ रिसेप्टर, डी - टायरोसिन-प्रोटीन कीनेज गतिविधि से जुड़े रिसेप्टर्स

इंटरफेरॉन रिसेप्टर्स के उदाहरण का उपयोग करते हुए रिसेप्टर से जुड़े प्रोटीन टायरोसिन किनेसेस

इंटरफेरॉन रिसेप्टर्स सीधे प्रोटीन किनेसेस नहीं हैं। एक बार सक्रिय होने पर, ये रिसेप्टर्स इंट्रासेल्युलर टायरोसिन-प्रोटीन किनेसेस के साथ सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बनाते हैं, जो उनके इंट्रासेल्युलर प्रभाव को ट्रिगर करते हैं। अर्थात्, वे अपने स्वयं के टायरोसिन-प्रोटीन कीनेस गतिविधि के साथ सच्चे रिसेप्टर्स नहीं हैं, लेकिन बस उनसे बंधते हैं, तथाकथित रिसेप्टर्स रिसेप्टर-संबद्ध (रिसेप्टर-आश्रित) टायरोसिन-प्रोटीन किनेसेस।

वे तंत्र जिनके द्वारा ये रिसेप्टर्स अपना प्रभाव डालते हैं, तब ट्रिगर होते हैं जब एक हार्मोन रिसेप्टर से जुड़ जाता है, जिससे यह मंद हो जाता है। एक रिसेप्टर डिमर एक या अधिक सदस्यों को बांधता है दोहरे चरित्र वाला-प्रोटीन टायरोसिन किनेसेस (जेएके) का परिवार। जेएके फिर पार करें

रिसेप्टर के साथ-साथ एक दूसरे को फॉस्फोराइलेट करें। सिग्नल ट्रांसड्यूसर और ट्रांसक्रिप्शन एक्टिवेटर (STAT) परिवार के सदस्य रिसेप्टर-जेएके कॉम्प्लेक्स पर फॉस्फोराइलेटेड डोमेन को बांधते हैं। STAT प्रोटीन को JAK किनेसेस द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है और फिर सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स से अलग कर दिया जाता है। अंततः, फॉस्फोराइलेटेड एसटीएटी प्रोटीन डिमर बनाते हैं जो कुछ जीनों के प्रतिलेखन को सक्रिय करने के लिए नाभिक की ओर बढ़ते हैं।

प्रत्येक हार्मोन के लिए रिसेप्टर की विशिष्टता आंशिक रूप से JAK या STAT परिवार के सदस्यों की विशिष्टता पर निर्भर करती है जो सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए गठबंधन करते हैं। कुछ मामलों में, सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस द्वारा उपयोग किए जाने वाले एडेप्टर प्रोटीन के माध्यम से एमएपी- (माइटोजेन-एक्टिवेटिंग प्रोटीन) किनेसे कैस्केड को भी सक्रिय करता है। कुछ रिसेप्टर टायरोसिन कीनेस लिगैंड प्रतिक्रियाओं में JAK और STAT मार्ग भी शामिल हैं।

चावल। 2-14. टायरोसिन-प्रोटीन काइनेज गतिविधि से जुड़े उत्प्रेरक रिसेप्टर्स का उदाहरण। α-सक्रिय रिसेप्टर -इंटरफेरॉन (ए) औरγ - इंटरफेरॉन (बी)

रास-जैसे मोनोमेरिक जी प्रोटीन और उनके मध्यस्थ पारगमन मार्ग

एक लिगैंड, जैसे कि विकास कारक, एक रिसेप्टर से बंधता है जिसकी अपनी प्रोटीन टायरोसिन कीनेस गतिविधि होती है, जिसके परिणामस्वरूप 10-चरणीय प्रक्रिया में प्रतिलेखन बढ़ जाता है। रास-जैसे मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीनअपने स्वयं के टायरोसिन-प्रोटीन किनेज गतिविधि (उदाहरण के लिए, विकास कारक रिसेप्टर्स) के साथ रिसेप्टर्स से इंट्रासेल्युलर प्रभावकों तक सिग्नल ट्रांसमिशन के चरण में सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग में भाग लें। मोनोमेरिक जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन को सक्रिय और निष्क्रिय करने के लिए अतिरिक्त नियामक प्रोटीन की आवश्यकता होती है। मोनोमेरिक जी प्रोटीन ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड रिलीजिंग प्रोटीन (जीएनआरपी) द्वारा सक्रिय होते हैं और जीटीपीएस सक्रिय प्रोटीन (जीएपी) द्वारा निष्क्रिय होते हैं।

रास परिवार के मोनोमेरिक जीटीपी-बाध्यकारी प्रोटीन माइटोजेनिक लिगैंड और उनके टायरोसिन-प्रोटीन किनेज रिसेप्टर्स के बंधन में मध्यस्थता करते हैं, जो कोशिका प्रसार की ओर ले जाने वाली इंट्रासेल्युलर प्रक्रियाओं को ट्रिगर करता है। जब रास प्रोटीन निष्क्रिय होते हैं, तो कोशिकाएं टायरोसिन कीनेस रिसेप्टर्स के माध्यम से कार्य करने वाले विकास कारकों पर प्रतिक्रिया नहीं करती हैं।

रास का सक्रियण एक सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग को ट्रिगर करता है, जो अंततः कुछ जीनों के ट्रांसक्रिप्शन की ओर ले जाता है जो कोशिका वृद्धि को बढ़ावा देते हैं। एमएपी काइनेज (एमएपीके) कैस्केड रास सक्रियण पर प्रतिक्रियाओं में शामिल है। प्रोटीन किनेज़ सी एमएपी किनेज़ कैस्केड को भी सक्रिय करता है। इस प्रकार, एमएपी काइनेज कैस्केड कोशिका प्रसार को प्रेरित करने वाले विभिन्न प्रभावों के लिए अभिसरण का एक महत्वपूर्ण बिंदु प्रतीत होता है। इसके अलावा, प्रोटीन काइनेज सी और टायरोसिन किनेसेस के बीच एक क्रॉसओवर है। उदाहरण के लिए, फॉस्फोलिपेज़ सी का γ आइसोफॉर्म सक्रिय रास प्रोटीन से जुड़कर सक्रिय होता है। फॉस्फोलिपिड हाइड्रोलिसिस को उत्तेजित करने की प्रक्रिया में यह सक्रियण प्रोटीन काइनेज सी में संचारित होता है।

चित्र 2-15 एक तंत्र दिखाता है जिसमें 10 चरण शामिल हैं।

1. लिगैंड बाइंडिंग से रिसेप्टर का डिमराइजेशन होता है।

2. सक्रिय प्रोटीन टायरोसिन किनेज (आरटीके) स्वयं फॉस्फोराइलेट करता है।

3.जीआरबी 2 (विकास कारक रिसेप्टर-बाउंड प्रोटीन -2), एक एसएच 2 युक्त प्रोटीन, सक्रिय रिसेप्टर पर फॉस्फोटायरोसिन अवशेषों को पहचानता है।

4. जीआरबी 2 लिंकिंग में एसओएस शामिल है (सात साल का बेटा)गुआनिन न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज प्रोटीन।

5.एसओएस जीडीपी के बजाय रास पर जीटीपी बनाकर रास को सक्रिय करता है।

6.सक्रिय रास-जीटीपी कॉम्प्लेक्स अन्य प्रोटीनों को भौतिक रूप से प्लाज्मा झिल्ली में शामिल करके सक्रिय करता है। सक्रिय रास-जीटीपी कॉम्प्लेक्स सेरीन-थ्रेओनीन काइनेज राफ-1 (माइटोजेन-एक्टिवेटिंग प्रोटीन, एमएपी के रूप में जाना जाता है) के एन-टर्मिनल हिस्से के साथ इंटरैक्ट करता है, जो सक्रिय प्रोटीन किनेसेस की श्रृंखला में पहला है जो सेल को सक्रियण संकेत भेजता है। नाभिक.

7.Raf-1 फॉस्फोराइलेट्स और MEK नामक प्रोटीन काइनेज को सक्रिय करता है, जिसे MAP किनेसे किनेज (MAPKK) के रूप में जाना जाता है। एमईके एक बहुक्रियाशील प्रोटीन काइनेज है जो टायरोसिन और सेरीन/थ्रेओनीन अवशेष सब्सट्रेट्स को फॉस्फोराइलेट करता है।

8.एमईके फॉस्फोराइलेट्स एमएपी किनेज (एमएपीके), जो बाह्यकोशिकीय सिग्नल नियामक किनेज (ईआरके 1, ईआरके 2) द्वारा भी ट्रिगर होता है। एमएपीके के सक्रियण के लिए आसन्न सेरीन और टायरोसिन अवशेषों पर दोहरे फॉस्फोराइलेशन की आवश्यकता होती है।

9. एमएपीके रास-निर्भर सिग्नल ट्रांसडक्शन में एक महत्वपूर्ण प्रभावकारक अणु के रूप में कार्य करता है क्योंकि यह माइटोजेनिक उत्तेजना के बाद कई सेलुलर प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है।

10.सक्रिय एमएपीके को नाभिक में स्थानांतरित किया जाता है, जहां यह प्रतिलेखन कारक को फॉस्फोराइलेट करता है। सामान्य तौर पर, सक्रिय रास एमएपी को सक्रिय करता है

उससे जुड़कर. इस कैस्केड के परिणामस्वरूप फॉस्फोराइलेशन और एमएपी काइनेज का सक्रियण होता है, जो बदले में कोशिका विभाजन और अन्य प्रतिक्रियाओं के लिए महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों, प्रोटीन सब्सट्रेट्स और अन्य प्रोटीन किनेसेस को फॉस्फोराइलेट करता है। रास का सक्रियण वृद्धि कारक-सक्रिय रिसेप्टर्स पर फॉस्फोटायरोसिन डोमेन से जुड़ने वाले एडेप्टर प्रोटीन पर निर्भर करता है। ये एडेप्टर प्रोटीन जीएनआरएफ (गुआनिन न्यूक्लियोटाइड एक्सचेंज प्रोटीन) से जुड़ते हैं और सक्रिय करते हैं, जो रास को सक्रिय करता है।

चावल। 2-15. रास-जैसे मोनोमेरिक जी प्रोटीन द्वारा प्रतिलेखन का विनियमन, अपने स्वयं के टायरोसिन-प्रोटीन कीनेज गतिविधि के साथ एक रिसेप्टर द्वारा ट्रिगर किया गया

सीएमपी-निर्भर डीएनए तत्व इंटरैक्टिंग प्रोटीन (सीआरईबी) द्वारा प्रतिलेखन का विनियमन

सीआरईबी, एक व्यापक रूप से वितरित प्रतिलेखन कारक, आम तौर पर डीएनए के एक क्षेत्र से जुड़ा होता है जिसे सीआरई कहा जाता है (सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व)।उत्तेजना की अनुपस्थिति में, सीआरईबी डिफॉस्फोराइलेटेड होता है और प्रतिलेखन पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। किनेसेस (जैसे पीकेए, सीए 2+ / शांतोडुलिन किनेज़ IV, एमएपी किनेज़) के सक्रियण के माध्यम से कई सिग्नल ट्रांसडक्शन मार्ग सीआरईबी के फॉस्फोराइलेशन की ओर ले जाते हैं। फॉस्फोराइलेटेड सीआरईबी बांधता है सी.बी.पी.(सीआरईबी-बाध्यकारी प्रोटीन- सीआरईबी-बाध्यकारी प्रोटीन), जिसमें एक प्रतिलेखन-उत्तेजक डोमेन होता है। समानांतर में, फॉस्फोराइलेशन PP1 को सक्रिय करता है

(फॉस्फोप्रोटीन फॉस्फेट 1), जो सीआरईबी को डिफॉस्फोराइलेट करता है, जिसके परिणामस्वरूप ट्रांसक्रिप्शनल गिरफ्तारी होती है।

यह दिखाया गया है कि सीखने और स्मृति जैसे उच्च संज्ञानात्मक कार्यों के कार्यान्वयन के लिए सीआरईबी-मध्यस्थता तंत्र की सक्रियता महत्वपूर्ण है।

चित्र 2-15 सीएमपी-निर्भर पीकेए की संरचना को भी दर्शाता है, जिसमें सीएमपी की अनुपस्थिति में चार उपइकाइयाँ होती हैं: दो नियामक और दो उत्प्रेरक। नियामक उपइकाइयों की उपस्थिति कॉम्प्लेक्स की एंजाइमेटिक गतिविधि को दबा देती है। सीएमपी की बाइंडिंग नियामक सबयूनिट्स में गठनात्मक परिवर्तन लाती है, जिसके परिणामस्वरूप नियामक सबयूनिट्स उत्प्रेरक सबयूनिट्स से अलग हो जाते हैं। उत्प्रेरक पीकेए कोशिका केंद्रक में प्रवेश करता है और ऊपर वर्णित प्रक्रिया शुरू करता है।

चावल। 2-16. सीआरईबी द्वारा जीन प्रतिलेखन का विनियमन (सीएमपी प्रतिक्रिया तत्व बाइंडिंग प्रोटीन)चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट के स्तर में वृद्धि के माध्यम से