Клиническая фармакология макролидов. Макролиды: препараты этой группы антибиотиков, список, названия, эффективность Антибиотики группы макролидов препараты

Для цитирования: Страчунский Л.С., Козлов С.Н. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МАКРОЛИДОВ // РМЖ. 1997. №21. С. 4

Статья посвящена антибиотикам группы макролидов. Со временем получения первого маролида - эритромицна, прошло более 40 лет и не смотря на это он широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 70-89-х годах после микоплазм, хламидий, кампилобактера и легионелл. Это послужило мощным стимулом для разработки новых макролидов с улучшенными по сравнению с эритромицином, микробиологическими и фармакокинетическими параметрами.

Статья посвящена антибиотикам группы макролидов. Со временем получения первого маролида - эритромицна, прошло более 40 лет и не смотря на это он широко применяется в клинической практике для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам произошло в 70-89-х годах после микоплазм, хламидий, кампилобактера и легионелл. Это послужило мощным стимулом для разработки новых макролидов с улучшенными по сравнению с эритромицином, микробиологическими и фармакокинетическими параметрами.
В статье подробно описывается фармакокинетика и клиническое применение современных антибиотиков - макролидов.

The paper deals with macrolide antibiotics. Despite the fact that more than 40 years have passed since the preparation of the first macrolide erythromycin, it is in wide clinical use to treat infections of the airway, skin, and soft tissues. Interest in macrolides grew in 1970-1989 when Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter, and Legionnella were discovered. This provided powerful impetus to the development of new macrolides having better microbiological and pharmacokinetic properties than erythromycin.
The paper gives a detailed account of the pharmacokinetics and clinical application of currently available macrolide antibiotics.

Проф. Л.С. Страчунский, доц. С.Н. Козлов
Кафедра клинической фармакологии Смоленской медицинской академии
Prof. L.S. Strachunsky, Associate Professor
S.N. Kozlov, Department of Clinical Pharmacology, Smolensk Medical Academy

М акролиды - антибиотики, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. Первый из макролидов - эритромицин, полученный в 1952 г., по сей день широко применяется в клинической практике, наиболее часто - для лечения инфекций дыхательных путей, кожи и мягких тканей. Возрастание интереса к макролидам и соответственно расширение сферы их использования произошло в 70 - 80-х годах после открытия таких патогенов, как микоплазмы, хламидии, кампилобактеры и легионеллы. Это послужило одним из стимулов для разработки новых макролидных антибиотиков с улучшенными по сравнению с эритромицином фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также более благоприятным профилем переносимости.

Классификация

В настоящее время класс макролидов насчитывает более десяти различных препаратов, которые в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы:
1) 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин;
2) 15-членные: азитромицин (является азалидом, так как в кольце имеется атом азота);
3) 16-членные: спирамицин, джосамицин, мидекамицин, миокамицин, рокитамицин.
По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства (табл. 1). Последние, представляя собой эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчивостью и более высокой и стабильной биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами, выпускаемыми в виде оснований.
Структурные особенности предопределяют прежде всего различия в фармакокинетике препаратов. Кроме того, они обусловливают некоторые нюансы их антибактериальной активности, переносимости и лекарственного взаимодействия. В то же время все макролиды обладают одинаковым механизмом действия и имеют в целом близкие антимикробные спектры. Механизмы развития резистентности микрофлоры к ним также являются сходными.

Механизм действия

Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы. При этом ингибируются реакции транслокации и транспептидации, в результате чего нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи . Связывание с 50S-субъединицами рибосом характерно также для таких антибиотиков, как линкосамиды, стрептограмины и хлорамфеникол, поэтому при сочетании макролидов с этими препаратами между ними возможны конкуренция и ослабление антимикробного эффекта.
Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (pH 5,5 - 8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки, и резко снижается в кислой среде. Характер антимикробного действия макролидов обычно является бактериостатическим. Однако в высоких концентрациях, при относительно низкой микробной плотности и особенно в отношении тех микроорганизмов, которые находятся в фазе роста, они могут оказывать бактерицидное действие. Такой эффект макролиды проявляют, как правило, против b- гемолитического стрептококка группы А и пневмококка.

Антибактериальная активность

Эритромицин, являющийся "золотым стандартом" макролидов, обладает высокой активностью против грамположительных кокков, таких как b- гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый стафилококк (S. aureus), исключая метициллинрезистентные штаммы последнего. Он хорошо действует на возбудителя коклюша (Bordetella pertussis), палочку дифтерии (Corynebacte rium diphtheriae), возбудителя эритразмы (Corynebacterium minutissimum), моракселлу (Moraxella catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактеры (Campylobacter spp.), листерии (Listeria monocytogenes), хламидии (Chlamydia trachomatis), микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum).
Эритромицин умеренно активен против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae), боррелий (Borrelia burgdorferi), возбудителей раневой инфекции при укусах животных (Pasteurella multocida, Ei kenella corrodens) и некоторых бактероидов, включая Bacteroides fragilis. Он практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через клеточную оболочку данных микроорганизмов .
Другие макролиды, имея в целом сходство по спектру и выраженности антимикробного действия с эритромицином, обладают некоторыми особенностями.

Активность против пиогенных кокков

Макролиды не имеют принципиальных различий по действию на быстро размножающиеся пиогенные кокки (табл. 2). Азитромицин обладает некоторым превосходством над другими препаратами по активности против N. gonorrhoeae. В отношении S. aureus наилучший эффект проявляет кларитромицин. Следует подчеркнуть, что ни один из макролидов практически не действует на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к эритромицину. Метициллинрезистентные штаммы S.aureus являются устойчивыми ко всем макролидам.
Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на S. pyog enes и S. agalactiae, второе место по эффективности занимает эритромицин. Все препараты обладают примерно равноценной активностью против пневмококка. Согласно некоторым данным, 16-членные макролиды - спирамицин и джосамицин - могут действовать на пенициллинрезистентные штаммы пневмококка. Против анаэробных кокков наиболее активны кларитромицин, азитромицин, джосамицин и спирамицин.

Активность против грамотрицательных бактерий

Азитромицин превосходит другие препараты по действию на H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni и P. multocida. Кларитромицин наиболее активен против L. pneumophila и Helicobacter pylori. Все макролиды, кроме диритромицина, умеренно действуют на Bacteroides spp. и B.fragilis. Микрофлора семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к макролидам.

Активность против хламидий и микоплазм

Макролиды обладают довольно высокой активностью против большинства хламидий, микоплазм и уреаплазм (табл. 3). В отношении генитальных микоплазм (M. hominis) наиболее отчетливой микробиологической активностью обладает мидекамицин. Кларитромицин превосходит другие препараты по действию на C.trachomatis.

Активность против токсоплазм и других простейших

Практически все макролиды оказывают ингибирующее действие на T. gondii, но не вызывают полной их гибели. Наиболее высокой активностью обладают спирамицин, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении криптоспоридий (Cryptosporidium parvum).

Активность против атипичных микобактерий

Кларитромицин, азитромицин и рокситромицин превосходят эритромицин по действию на внутриклеточный комплекс M. avium, который является частым возбудителем оппортунистических инфекций у больных со СПИДом. Наиболее активным является кларитромицин, который in vitro в 4 раза превосходит азитромицин. Кроме того, кларитромицин лучше, чем эритромицин и азитромицин, действует на M. leprae.

Активность против другой микрофлоры

Азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и диритромицин превосходят эритромицин по активности против B. burgdorferi. Мидекамицин несколько сильнее, чем эритромицин, действует на C. diphtheriae.

Механизмы резистентности микрофлоры

Приобретенная резистентность к макролидам может быть обусловлена тремя факторами.
1. Модификация мишени на уровне бактериальной клетки, которая обусловлена метилированием аденина в 23S-РНК рибосомальной 50S-субъединицы . Этот процесс катализируется особыми ферментами - метилазами. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие. Этот тип резистентности получил название "MLS-тип", поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но также к линкосамидам и стрептограминам. Резистентность MLS-типа может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной), причем ее индукторами являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин, усиливающие синтез метилаз. Она характерна для некоторых штаммов стрептококка группы А, золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактеров и других микроорганизмов. Резистентность MLS-типа не вырабатывается к 16-членным макролидам, так как они не являются индукторами метилаз .
2. Активное устранение макролида из микробной клетки. Такой способностью обладает, например, эпидермальный стафилококк.
3. Инактивация макролидов посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий семейства Enterobacteriaceae.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты желудка. В наибольшей степени это касается эритромицина и олеандомицина. Повышенную устойчивость к кислоте имеют кишечнорастворимые лекарственные формы и некоторые эфиры, например эритромицина стеарат. Новые макролиды, особенно кларитромицин, также характеризуются более высокой кислотостабильностью.
Cущественное влияние на биодоступность макролидов может оказывать пища. Всасывание эритромицина при наличии пищи резко снижается, несколько меньшие изменения всасывания характерны для спирамицина, диритромицина и кларитромицина. Пища замедляет скорость абсорбции рокситромицина и азитромицина, не влияя на ее объем .

Концентрация в крови

Пиковые концентрации макролидов в сыворотке крови при приеме внутрь и величины, отражающие площадь под фармакокинетической кривой, зависят от вида препарата и дозы (табл. 4). С повышением дозы антибиотика его биодоступность, как правило, увеличивается. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что можно связывать с его относительно низким тканевым аффиннитетом. Самые низкие концентрации в крови характерны для азитромицина, что теоретически может создавать проблемы при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.
Важным элементом фармакокинетики макролидов, который отмечается довольно часто, является наличие двух пиков концентрации в крови . Феномен второго пика обусловлен тем, что значительная часть препарата, первично депонированная в желчном пузыре, впоследствии поступает в кишечник и всасывается. У эритромицина величина второго сывороточного пика может превышать уровень первого. При применении азитромицина параллельно второму пику в сыворотке отмечается повторный подъем концентрации в других биологических жидкостях, в частности в лимфе.
При внутривенном введении высокие концентрации макролидов в крови образуются очень быстро. Они превышают уровни, достигаемые при оральном приеме препаратов, так как в данном случае не происходит потерь при всасывании и первичном прохождении антибиотиков через ткани. Как свидетельствуют полученные нами данные, при внутривенном введении эритромицина новорожденным высокие концентрации в крови поддерживаются в течение более длительного периода, чем у детей более старшего возраста .
Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы, главным образом с a1-гликопротеинами. Наибольшим связыванием характеризуется рокситромицин (92 - 96%), наименьшим - спирамицин (10 - 18%).

Распределение

Все макролидные антибиотики хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. По способности проходить через различные гистогематические барьеры (за исключением гематоэнцефалического) макролиды превосходят b- лактамы и аминогликозиды. Достоинством макролидов является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови. Так, тканевые концентрации эритромицина в 5 - 10 раз выше, чем сывороточные. Наиболее высокие тканевые уровни, в 10 - 100 раз превышающие концентрации в крови, характерны для азитромицина. Исключение составляет рокситромицин, концентрации которого в тканях меньше, чем в крови, что, по-видимому, обусловлено высокой степенью связывания препарата с белками плазмы.
Таблица 1. Классификация макролидов

Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), причем при воспалении проницаемость препаратов в соответствующий очаг увеличивается. Концентрации макролидных антибиотиков, создаваемые в этих органах и средах, превышают их МПК для основных патогенов.
В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. и др.). Существенным является также то, что макролиды (в большей степени азитромицин и кларитромицин) способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, полиморфноядерные гранулоциты, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг .

Метаболизм и экскреция

Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа CYP3A4) с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антибактериальным свойствами (например, 14-гидроксикларитромицин). Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее с фекалиями. Почечная экскреция составляет 5 - 10%. Период полувыведения варьирует от 1,5 (эритромицин, джосамицин) до 65 (диритромицин) ч. При нарушении функции почек период полувыведения большинства макролидов (за исключением кларитромицина и рокситромицина) не изменяется, поэтому коррекции режимов дозирования не требуется. При циррозе печени может значительно увеличиваться период полувыведения эритромицина и джосамицина.

Нежелательные реакции

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков, очень редко вызывающих серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще возникают при оральном приеме высоких доз препаратов, но могут наблюдаться и при внутривенном введении. Развитие диспептических расстройств наиболее характерно для эритромицина и олеандомицина, что связано с их стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта. Установлено, что данные препараты являются агонистами рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину. Другие 14-членные макролиды (рокситромицин, кларитромицин), азалиды (азитромицин) и 16-членные препараты (спирамицин, джосамицин) реже вызывают диспептические явления. Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи.
Таблица 2. Активность макролидов против кокков (МПК50, мг/л)

При длительном применении эритромицина и тролеандомицина может развиться холестатический гепатит, сопровождающийся желтухой, приступообразными болями в животе, эозинофилией и высоким уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке крови. В редких случаях при назначении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются обратимые ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и звоном в ушах.
При внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты, факторами риска развития которых являются быстрое введение и высокая концентрация растворов. Возможно развитие суперинфекции (Candida, грамотрицательные бактерии) в желудочно-кишечном тракте или влагалище. Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко .

Лекарственные взаимодействия

В процессе биотрансформации 14-членные макролидные антибиотики способны превращаться в нитрозоалкановые формы, которые связываются с цитохромом Р-450 и образуют с ним неактивные комплексы. Тем самым макролиды могут тормозить метаболизм в печени других лекарсa:2:{s:4:"TEXT";s:72666:"твенных препаратов, повышая их концентрацию в крови и усиливая не только терапевтические эффекты, но и риск токсичности. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р-450 является тролеандомицин. Другие препараты по выраженности такого действия можно расположить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин . Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (табл. 5). Использование их в сочетании с варфарином, карбамазепином или теофиллином чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним.
Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. При сочетании эритромицина с ловастатином отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма.
Таблица 3. Активность макролидов против хламидий, микоплазм и уреаплазм (МПК90, мг/л)

Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин.
Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина, в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов.
В целом, проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии. В ней постоянно появляется новая информация, что связано с расширением контингента пациентов, получающих эти антибиотики.

Клиническое применение

Основные показания для применения макролидных антибиотиков и дозы для различных категорий пациентов суммированы в табл. 6 , 7 .

Инфекции дыхательных путей

Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей. Они эффективны у 80 - 70% пациентов с бронхитами, острыми средними отитами, синуситами, тонзиллофарингитами и внебольничными пневмониями. Макролиды чаще, чем b- лактамные антибиотики, дают лечебный эффект в тех случаях, когда не удается идентифицировать возбудителя инфекции. В сравнительных контролируемых клинических исследованиях показано, что макролиды не уступают, а иногда и превосходят по эффективности оральные антибиотики некоторых других классов (ампициллин, амоксициллин, ко-амоксиклав, цефиксим, ципрофлоксацин, доксициклин) у больных внебольничной пневмонией .
Таблица 4. Сравнительная фармакокинетика макролидов

Высокая эффективность макролидов при инфекциях дыхательных путей связана, во-первых, с тем, что спектр их антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, таких как S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, во-вторых, со способностью создавать высокие концентрации в соответствующих очагах воспаления и, в-третьих, с активностью против атипичных возбудителей. Для действия макролидов не имеет значения выработка некоторыми микроорганизмами (M. catarrhalis, H. influenzae) b- лактамаз, обусловливающих их резистентность к аминопенициллинам.

Таблица 5. Клинически значимое лекарственное взаимодействие макролидов

Известно, что внебольничная пневмония может вызываться не только типичными патогенами, но и такими возбудителями, как M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila и Coxiella burnetii, в связи с чем появился термин "атипичная" пневмония. Бактериологическая идентификация перечисленных микроорганизмов не всегда возможна, в связи с чем во многих случаях назначение антибиотиков является эмпирическим. С учетом особенностей спектра антимикробной активности и удачного фармакокинетического профиля макролиды считаются препаратами выбора при "атипичной" пневмонии и, согласно результатам многочисленных контролируемых исследований, обладают высокой эффективностью у пациентов с такой патологией.

Контролируемые клинические исследования новых макролидов в сравнении с другим, "ранним" макролидом - спирамицином - не проводились.
Макролиды являются препаратами выбора для лечения хламидийной инфекции дыхательных путей у новорожденных и детей, поскольку назначение им тетрациклинов противопоказано. Следует учитывать, что встречаются штаммы (особенно среди C. psittaci), устойчивые к макролидам.
Таблица 6. Показания к применению макролидов

Несмотря на то что несколько классов антибиотиков активны in vitro против L. pneumophila, наилучший эффект in vivo дают макролиды, по-видимому, в связи с их накоплением в фагоцитах. Препаратом выбора при легионеллезе по-прежнему остается эритромицин, который вначале назначают внутривенно в высоких дозах (до 4 г в сутки), а затем переходят на оральный прием. В наиболее тяжелых случаях его применяют в сочетании с рифампицином. Эффективны также кларитромицин, азитромицин и рокситромицин.
Таблица 7. Дозы макролидов при наиболее распространенных инфекциях

Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при тонзиллофарингите, вызванном S. pyogenes. Клинико-бактериологические исследования показали, что они столь же эффективны в плане эрадикации стрептококка из миндалин (более 70%), как и феноксиметилпенициллин, поэтому обеспечивают вполне надежную профилактику серьезных осложнений тонзиллофарингита - ревматизма и гломерулонефрита. Однако в отдельных регионах имеются штаммы стрептококка группы А, устойчивые к эритромицину и обладающие перекрестной резистентностью к другим макролидам. По нашим данным, частота таких стрептококков (МПК > 0,5 мкг/мл) составляет 13%.
При среднем отите макролиды могут использоваться в качестве альтернативы аминопенициллинам и ко-тримоксазолу. Учитывая, что эритромицин относительно слабо действует на H. influenzae, его рекомендуется сочетать с сульфаниламидами или использовать другие макролиды, которые также имеют преимущество перед эритромицином и у больных синуситами. Азитромицин эффективен у больных отитами и синуситами при назначении коротким 3-дневным курсом .
У детей с коклюшем макролиды хотя и не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть его клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки . Препаратом выбора является эритромицин, который может назначаться не только с лечебной, но и с профилактической целью. Эритромицин, кроме того, используется для лечения дифтерии как дополнение к применению противодифтерийной сыворотки.

Инфекции кожи и мягких тканей

Макролиды весьма успешно используются при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), не уступая по эффективности антистафилококковым пенициллинам - клоксациллину и диклоксациллину. Однако необходимо иметь в виду, что существуют штаммы S. aureus, резистентные к эритромицину. При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) препаратом выбора остается бензилпенициллин. Применение макролидов является в таких ситуациях альтернативным вариантом терапии.
Необходимость системного применения антибиотиков может возникать при средних/тяжелых формах угревого поражения кожи (acne vulgaris). Оральное назначение эритромицина представляет собой эффективный и недорогой метод лечения угревой сыпи, причем длительный прием препарата не ведет к селекции резистентных штаммов Propionibacterium acne, играющего важную роль в этиологии данной инфекции. При этом эритромицин переносится лучше, чем тетрациклин. Эритромицин используется также для лечения эритразмы (возбудитель - C.minutissimum).

Инфекции, передающиеся половым путем

Благодаря своеобразному антимикробному спектру и особенностям распределения макролиды рассматриваются как антибиотики, практически идеально подходящие для лечения инфекций, передающихся половым путем.
Макролиды обладают высокой активностью in vitro против С. trachomatis и находят широкое применение при хламидиозе половых путей как у женщин, так и у мужчин. Эритромицин и спирамицин рассматриваются как препараты выбора для лечения хламидийных инфекций у беременных и детей. В контролируемых исследованиях, проведенных у пациентов с негонококковыми уретритами и цервицитами (возбудители - C. trachomatis, U. urealyticum), выявлена высокая эффективность эритромицина, спирамицина, кларитромицина, рокситромицина и азитромицина . Азитромицин при остром хламидиозе может использоваться в дозе 1 г однократно. Макролиды способны вызвать эрадикацию U.urealyticum из мочеполового тракта мужчин, в том числе 10% изолятов, устойчивых к тетрациклинам. В то же время они не приводят к эрадикации данного микроорганизма из половых путей женщин.
Эритромицин остается препаратом резерва для лечения первичного и вторичного сифилиса у пациентов, которые в силу каких-то причин не могут принимать пенициллин или тетрациклины . В связи с тем что по эффективности он несколько уступает последним, состояние больных должно тщательно контролироваться. Получены данные об успешном применении азитромицина при первичном сифилисе . Назначение его в дозе 500 мг в день в течение 10 дней или по 500 мг через день до общей дозы 3 г сопровождается более быстрой, чем при применении бензилпенициллина и эритромицина, положительной клинической динамикой. По скорости эрадикации трепонем азитромицин превосходил эритромицин, но уступал пенициллину.
Имеются данные о возможности использования макролидов при мягком шанкре (шанкроиде), который вызывается Haemophilus ducreyi. Многие штаммы этого возбудителя устойчивы к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам.
Вопрос о применении макролидов при гонорее остается дискутабельным. В связи с тем что многие штаммы N. gonorrhoeae устойчивы к эритромицину, этот препарат в настоящее время для лечения гонококковых инфекций не применяется . Азитромицин как наиболее активный среди макролидов против гонококка может быть использован при остром гонорейном уретрите и цервиците. В некоторых контролируемых исследованиях установлена достаточно высокая эффективность (90 - 95%) при однократном приеме в дозе 1 г . Азитромицин особенно показан при смешанной этиологии уретрита (гонококки, хламидии).

Инфекции желудочно-кишечного тракта

Бактериальная диарея может чаще вызываться кампилобактерами (C. jejuni), чем сальмонеллами или шигеллами. Характерным свойством кампилобактерной диареи является то, что она довольно часто проходит самостоятельно и не требует применения антибиотиков. Однако в случаях, когда симптоматика имеет упорный характер, отмечается лихорадка или примесь крови в стуле, назначение макролидов не позднее четвертого дня от начала клинических проявлений ведет к уменьшению тяжести заболевания и прекращению выделения C. jejuni с фекалиями.
У лиц с иммунодефицитом, например при СПИДе, может отмечаться поражение кишечника криптоспоридиями (Cryptosporidium spp.), сопровождающееся упорной диареей. Имеется положительный опыт применения в таких случаях спирамицина, который значительно улучшает состояние больных. Эффективность спирамицина показана также в контролируемом плацебо исследовании при диарее, вызванной криптоспоридиями у новорожденных без иммунодефициноворожденных без иммунодефицита.

Токсоплазмоз

Спирамицин является первым из макролидов, который был применен для лечения токсоплазмоза у беременных. Назначение его внутрь в дозе 2 - 3 г в день в виде двух 3-недельных курсов с 2-недельным интервалом сопровождалось значительным снижением риска внутриутробной инфекции. Перспективными в плане лечения токсоплазмоза считаются рокситромицин, кларитромицин и азитромицин.
Учитывая, что эффект макролидных антибиотиков в отношении T. gondii является протозоастатическим, при большинстве тяжелых форм инфекции, особенно при энцефалите и у больных со СПИДом, их следует применять в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином.

Инфекции, вызываемые микобактериями

Кларитромицин и азитромицин эффективны в отношении оппортунистических инфекций, вызываемых комплексом M. avium у больных со СПИДом. Для лечения диссеминированной инфекции рекомендуется применять кларитромицин в дозе 500 мг два раза в день в сочетании с этамбутолом и рифабутином. Азитромицин рассматривается как альтернативный препарат, но оптимальный режим его дозирования пока не разработан. Профилактическое назначение этих макролидов при СПИДе уменьшает риск инфицирования M. avium и снижает смертность больных. Доза азитромицина при этом составляет 1200 мг один раз в неделю.
Имеются сообщения об эффективном применении макролидов при лепре (возбудитель - M. leprae) как в виде монотерапии, так и в комбинации с миноциклином. Недавно появились данные, свидетельствующие о возможности применения макролидов при инфекциях, вызываемых так называемыми быстрорастущими микобактериями - M. chelonae . Они, как правило, проявляются постинъекционными или послеоперационными абсцессами у больных с выраженным иммунодефицитом, в частности при СПИДе.
Вопрос о возможной роли макролидных антибиотиков в лечении туберкулеза пока остается открытым, хотя и появились на этот счет некоторые обнадеживающие данные. Установлено, что кларитримицин обладает синергизмом с изониазидом и рифампицином против M.tuberculosis.

Другие заболевания

Макролиды широко и с высокой эффективностью используются при хламидийных конъюнктивитах у новорожденных и детей.
Азитромицин и кларитромицин рассматриваются как альтернативные препараты для лечения болезни Лайма, возбудителем которой является Borrelia burgdorferi. В контролируемых исследованиях показано, что данные макролиды уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания и снижают частоту рецидивов.
Макролиды используются для лечения различных одонтогенных инфекций (периодонтитов, периоститов и др.). Наиболее предпочтительным препаратом считается спирамицин, который накапливается в высоких концентрациях в слюне, проникает глубоко в десну и костную ткань.
Кларитромицин применяется для эрадикации H. pylori у пациентов с язвенной болезнью (в сочетаниях с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

Профилактическое применение

С профилактическими целями чаще используется эритромицин. Как уже у

И. Г. Березняков

Клиническое применение макролидов

Харьковский институт усовершенствования врачей

Макролиды представляют собой бактериостатические антибиотики широкого спектра действия, которые в высоких концентрациях могут оказывать бактерицидный эффект. В основе их химической структуры лежит макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в этом кольце макролиды делятся на 3 группы: 14-, 15- и 16-членные. В кольцо 15-членных макролидов включен атом азота, в связи с чем они чаще (и правильнее) называются азалидами.

По происхождению различают макролиды природные, полусинтетические и пролекарства (т. е. эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, которые по ряду показателей - вкус, кислотоустойчивость и т. д. - превосходят исходные соединения). Классификация макролидов представлена на схеме 1.

Механизм действия макролидов заключается в подавлении синтеза белка в бактериальной клетке посредством обратимого связывания с 50S субъединицами рибосом. Поскольку с этими же субъединицами связываются и некоторые другие антибиотики: линкосамиды (линкомицин и клиндамицин), хлорамфеникол (левомицетин) и стрептограмины (комбинированный препарат хинупристин/дальфопристин), одновременное назначение вместе с ними макролидов может приводить к ослаблению антимикробного эффекта.

Спектр действия

Прототипом группы макролидных антибиотиков является эритромицин, который применяется в клинической практике с начала 50-х гг. Препарат наиболее активен in vitro в отношении грамположительных кокков (стрепто- и стафилококков) и грамположительных палочек, включая Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium spp. и Listeria monocytogenes. Кроме того, антибиотик проявляет активность в отношении грамотрицательных кокков (Neisseria spp.), грамотрицательных палочек, включая штаммы Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella spp. и внутриклеточных микроорганизмов (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Rickettsia spp.). Спектр действия эритромицина включает также Actinomyces spp., Treponema spp., Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum и некоторых бактероидов (в том числе Bacteroides fragilis). Вирусы, грибы, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к эритромицину.

Спектр действия других макролидов в целом сходен с таковым эритромицина, но имеет некоторые особенности. Речь идет прежде всего о выраженности антибактериального эффекта в отношении различных микроорганизмов. Так, азитромицин превосходит другие препараты по активности в отношении N. gonorrhoeae. Наилучший эффект в отношении S. aureus (чувствительных к метициллину) проявляет кларитромицин; ему несколько уступают азитромицин и эритромицин, а наименее активен спирамицин. Метициллинрезистентные штаммы S. aureus устойчивы ко всем макролидам. Также ни один из макролидов практически не действует на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к эритромицину.

Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на бета-гемолитические стрептококки группы А (S. pyogenes) и стрептококки группы B (S. agalactiae). Все макролиды оказывают сходное по выраженности действие на пневмококков, причем 16-членные макролиды (спирамицин) эффективны также в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину и эритромицину.

Азитромицин превосходит другие макролиды по действию на грамотрицательные бактерии, в том числе H. influenzae и M. catarrhalis, а кларитромицин - по действию на внутриклеточных возбудителей
L. pneumophila, C. trachomatis и H. pylori. Все макролиды эффективны в отношении микоплазм и уреаплазм, за исключением генитальных M. hominis, в отношении которых эффективен только мидекамицин (миокамицин).

Новые макролиды превосходят эритромицин по действию на некоторые простейшие (Toxoplasma gondii), спирохеты (B. burgdorferi) и атипичные внутриклеточные микобактерии M. avium, которые часто вызывают оппортунистические инфекции у больных СПИДом.

Устойчивость микроорганизмов к макролидам

Устойчивость к макролидам может быть природной и приобретенной. Последняя, в свою очередь, бывает трех типов. Во-первых, антибиотики могут утрачивать свою эффективность в связи с модификацией (видоизменением) мишени в бактериальной клетке. Этот механизм устойчивости описан у ряда штаммов золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактера, энтерококков и бактероидов. Во-вторых, некоторые микробы (например, эпидермальные стафилококки, гонококки) приобретают способность активно выталкивать макролиды из клетки. В-третьих, антибиотики могут инактивироваться микробными ферментами, например, эстеразами, вырабатываемыми золотистым стафилококком и бактериями семейства Enterobacteriaceae. Между различными макролидами обычно имеет место полная перекрестная резистентность. Только 16-членные макролиды (спирамицин) в ряде случаев сохраняют активность против грамположительных кокков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам.

Следует подчеркнуть, что резистентность многих микроорганизмов к макролидам (например, бета-гемолитических стрептококков группы А) напрямую связана с частотой использования этих антибиотиков. Так, сокращение применения макролидов ведет к восстановлению чувствительности возбудителей.

В Украине эпидемиологические исследования резистентности бактерий к макролидам не проводились. Учитывая тот факт, что антибиотики этой группы в последние годы стали использоваться гораздо чаще, следует подчеркнуть необходимость выполнения подобных работ.

Влияние макролидов на иммунную систему организма

Антимикробный препарат как минимум не должен взаимодействовать с механизмами иммунной защиты больного, а в идеале - оказывать иммуномодулирующее действие. Некоторые исследователи рассматривают макролиды как потенциальные иммуномодуляторы. Одним из основных механизмов иммуномодулирующего действия антибактериальных средств является модификация структуры и факторов вирулентности микроорганизмов. Макролиды, как и другие антибиотики, подавляющие синтез белка в бактериальных клетках, вызывают изменения клеточной мембраны микробов, приводящие к усилению фагоцитоза. Это связано с уменьшением экспрессии на поверхности бактериальных клеток некоторых белков с антифагоцитарными функциями. В то же время, далеко не все эффекты антибиотиков при взаимодействии с микробами можно однозначно трактовать как благоприятные.

Макролиды характеризуются высокой степенью проникновения в клетку. Концентрация их внутри клетки превышает внеклеточную в 10 и более раз. Для внутриклеточной локализации антибактериального средства весьма существенным является механизм так называемого рH-зависимого распределения. Суть его в том, что, проникая в клетку в виде слабоионизированных оснований, макролиды подвергаются дополнительной ионизации, что способствует их накоплению в лизосомах и фаголизосомах и препятствует обратному выходу антибиотиков в цитоплазму.

Макролиды благоприятно влияют на взаимодействие возбудителей с фагоцитами. Эритромицин и азитромицин дозозависимо стимулируют выработку моноцитами интерлейкина-1-бета. Рокситромицин в терапевтических концентрациях повышает захват бактерий полиморфноядерными лейкоцитами, стимулирует их бактерицидную активность. У больных с рецидивирующими респираторными инфекциями, сопровождающимися снижением показателей иммунитета, прием кларитромицина в течение 7-10 дней в дозе 1 г/сут. повышает фагоцитоз в полиморфноядерных лейкоцитах и восстанавливает ряд других функций.

Нейтрофилы вносят существенный вклад в доставку антибиотиков в очаги воспаления. Так, азитромицин, накапливающийся в нейтрофилах в высоких концентрациях, переносится ими в инфекционный очаг, где под действием ряда медиаторов воспаления, антигенов и других стимулов антибиотик выходит из клеток. В результате создается повышенная локальная концентрация препарата в очаге воспаления. Фибробласты также активно накапливают азитромицин и медленно выделяют его во внеклеточное пространство. При этом фибробласты могут вступать в контакт с нейтрофилами, «заправляя» рекрутируемые в очаг воспаления нейтрофилы антибиотиком.

Благоприятный эффект взаимодействия макролидов с нейтрофилами реализуется, во-первых, благодаря синергизму (взаимному усилению) между бактерицидным действием нейтрофилов и антибактериальной активностью медикаментов и, во-вторых, вследствие снижения вирулентности бактерий при низких концентрациях макролидов, что ведет к повышению активности нейтрофилов.

Таким образом, на локальном уровне действуют относительно автономные механизмы, обеспечивающие высокие концентрации антибиотика в очаге инфекции. В целом, макролиды снижают устойчивость бактерий к действию бактерицидных факторов нейтрофилов и даже в высоких концентрациях не оказывают нежелательных эффектов на функции этих клеток крови.

Постантибиотический эффект

Под этим термином понимается длительное подавление жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибиотиком. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микробов, вследствие чего антибактериальное действие препарата увеличивается на срок, необходимый для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Макролиды оказывают постантибиотический эффект в отношении разных микроорганизмов. Этот эффект наиболее выражен в отношении пневмококков и превосходит таковой у бензилпенициллина. Кроме того, эритромицин и кларитромицин обладают подобным эффектом против M. catarrhalis, эритромицин и спирамицин - против S. aureus, кларитромицин, азитромицин и рокситромицин - против H. influenzae и S. pyogenes, а азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин - против L. pneumophila.

Неантибактериальная активность макролидов

Макролиды способны оказывать противовоспалительное и прокинетическое действие. Противовоспалительные эффекты антибиотиков связывают с наличием у них антиоксидантных свойств и способностью увеличивать продукцию эндогенных глюкокортикоидов. Эритромицин у больных бронхиальной астмой снижает повышенную реактивность бронхов, а у пациентов с бронхоэктазами (в низких дозах) уменьшает образование мокроты и содержание в ней лейкоцитов, не влияя на ее бактериальный состав. Противовоспалительное действие рокситромицина превышает таковое кларитромицина и азитромицина.

14-членные макролиды (прежде всего, эритромицин), обладают способностью стимулировать моторику желудочно-кишечного тракта т. е. оказывают прокинетическое действие. В отдельных случаях это может иметь клиническое значение (например, для устранения гастропареза у больных сахарным диабетом), но чаще обусловливает появление ряда нежелательных реакций (болей в животе, диареи).

Применение в клинике

Макролиды выводятся преимущественно с желчью и только примерно на 20% - с мочой. Поэтому при заболеваниях печени их дозу необходимо уменьшать. Плохо проникают в спинномозговую жидкость. Отличительной особенностью макролидов является хорошее проникновение в ткани и клетки макрофагального ряда, где их концентрация может значительно превышать сывороточную. Это свойство объясняет высокую активность антибиотиков в отношении внутриклеточных возбудителей.

Спектр действия эритромицина сходен с таковым бензилпенициллина, в связи с чем его можно использовать при наличии аллергии к последнему. Хотя эритромицин высоко активен в отношении гонококка, частота рецидивов гонореи после его применения достигает 25%. В больницах нередко обнаруживают штаммы стафилококка, устойчивые к эритромицину. Препарат эффективен в комбинации с рифампицином. В частности, комбинация эритромицин (или другой макролид) + рифампицин хорошо зарекомендовала себя при легионеллезе.

Препарат может применяться у больных любого возраста и при беременности. Достоинствами эритромицина являются низкая стоимость и наличие лекарственных форм для приема внутрь и парентерального применения. К числу недостатков можно отнести частую кратность применения в течение суток, лекарственные взаимодействия с эуфиллином, карбамазепином (финлепсин) и другими медикаментами. Хотя препарат считается одним из самых безопасных антибиотиков, нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не являются чем-то из ряда вон выходящим.

Взрослым эритромицин назначается 4 раза в день по 250-500 мг внутрь или 0,5-1,0 г внутривенно (в/в). При в/в введении часто отмечаются флебиты. В последние годы появились рекомендации применять эритромицин внутрь по 0,25-0,5 г 2 раза в день. Следует иметь в виду, что: 1) эта точка зрения разделяется далеко не всеми специалистами; 2) если суточная доза препарата превышает 1,0 г, двукратный прием заменяется привычным четырехкратным.

У детей в возрасте 0-7 дней эритромицин применяется по 10 мг/кг внутрь 2 раза в день. У детей старше 7 дней разовая доза антибиотика остается прежней - 10 мг/кг, а кратность перорального приема препарата увеличивается до 4-х раз в сутки. Эритромицина эстолат назначается детям старше 7 дней внутрь 2-3 раза в день в суточной дозе 30-40 мг/кг.

У больных с нарушенной функцией почек (клубочковая фильтрация больше 10 мл/мин.) разовая доза и кратность применения эритромицина не изменяются. При снижении клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин. разовая доза антибиотика уменьшается на 25-50%, а кратность применения остается прежней.

При сходной клинической эффективности преимуществом новых макролидов перед эритромицином является более длительный период полувыведения, что позволяет применять их 1-3 раза в сутки. Кроме того, полусинтетические макролиды лучше проникают в ткани и дольше там удерживаются, а также отличаются хорошей переносимостью.

Большинство новых макролидов предназначено для приема внутрь и только некоторые из них можно вводить парентерально (спирамицин, кларитромицин). Первый из них не является «новым» в буквальном значении слова. Тем не менее, свойства антибиотика позволяют рассматривать его вместе с действительно новыми препаратами.

Отличительной особенностью спирамицина (ровамицин) является безопасность применения у беременных женщин. Любопытно, что активность антибиотика in vitro не отражает его высокой эффективности in vivo. Этот эффект, получивший название «парадокса спирамицина», связывают с предполагаемой способностью препарата стимулировать активность фагоцитов (содержание спирамицина в клетках макрофагального ряда в 23 раза выше, чем вне этих клеток). Среди других достоинств препарата - возможность применения при хронической почечной недостаточности без изменения дозы и отсутствие значимого взаимодействия с лекарственными средствами различных химических групп. Кроме того, общепринятыми показаниями к назначению спирамицина являются токсоплазмоз и профилактика менингита у людей, тесно контактирующих с заболевшими.

Спирамицин назначается по 1,5-3,0 млн МЕ 2-З раза в день внутрь или в/в, а для профилактики менингита у детей - по 10000 МЕ/кг внутрь 4 раза в сутки в течение 5 дней.

Кларитромицин (клацид) в настоящее время рассматривается как самый эффективный макролидный антибиотик в лечении инфекций, вызванных Helicobacter pylori. Наиболее широко используется в терапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. В отличие от других макролидов, кларитромицин является препаратом выбора в профилактике и лечении микобактериоза у больных СПИДом. По сравнению с эритромицином реже вызывает желудочно-кишечные нарушения. Препарат не следует назначать беременным женщинам.

Кларитромицин дозируется по 0,5 г внутрь 2 раза в день. Антибиотик может применяться у детей старше 6 месяцев в дозе 7,5 мг/кг внутрь 2 раза в день. При этом разовая доза не должна превышать 500 мг. У больных с нарушенной функцией почек при величине клубочковой фильтрации 10-50 мл/мин. разовая доза уменьшается на 25%, а при клубочковой фильтрации меньше 10 мл/мин - на 25-50%.

Мидекамицин (макропен) превосходит большинство макролидов по активности in vitro против некоторых возбудителей урогенитальных инфекций: M. hominis и U. urealyticum. Важным достоинством препарата, немало способствовавшим росту его популярности, является низкая стоимость. Hазначается внутрь по 400 мг 3 раза в день, детям - по 50 мг/кг/сут. в 3 приема.

Рокситромицин (рулид) эффективен при инфекциях дыхательных и мочеполовых путей, кожи и мягких тканей. В перспективе возможно применение этого антибиотика для эрадикации (истребления, уничтожения) H. pylori и в качестве компонента базисной терапии атеросклероза и бронхиальной астмы. Взрослым назначается внутрь по 150 мг 2 раза в день перед едой, либо 300 мг 1 раз в сутки; детям - по 5-8 мг/кг/сут. в 2 приема.

Азитромицин (сумамед) - уникальный антибиотик, позволяющий значительно сократить сроки лечения инфекционных заболеваний. Hазначается внутрь по 500 мг 1 раз в первые сутки лечения, затем, со второго по пятые сутки,- по 0,25 г 1 раз в день. Капсулы и таблетки азитромицина следует применять за 1 час до или через 2 часа после еды. Суспензию можно назначать независимо от приема пищи. Длительный период полувыведения позволяет применять азитромицин один раз в сутки. Hазначается при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, а также при воспалительных заболеваниях мочеполовой системы, вызванных Chlamydia trachomatis. Препарат несколько реже, чем эритромицин, вызывает желудочно-кишечные нарушения. Побочные симптомы со стороны центральной нервной системы отмечаются у 1% больных. Следует избегать одновременного применения алкалоидов спорыньи во избежание эрготизма (отравления спорыньей). Безопасность применения у беременных в настоящее время не установлена, хотя в экспериментах на животных какие-либо неблагоприятные эффекты отсутствовали даже при назначении доз, многократно превышающих терапевтические для людей. У больных с нарушенной функцией почек применяется в обычных дозах.

У детей старше 6 месяцев азитромицин используется для лечения острого среднего отита. В первый день лечения назначается внутрь однократно в дозе 10 мг/кг, со 2-го по 5-й дни лечения - также однократно внутрь, но в гораздо меньшей дозе - 1,5 мг/кг. Для лечения фарингита у детей старше 2-х лет азитромицин применяется внутрь по 12 мг/кг/сут. с первого по пятый дни лечения. Следует следить за тем, чтобы суммарная суточная доза препарата не превышала 500 мг.

Нежелательные явления

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Из нежелательных реакций чаще всего отмечаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (при приеме внутрь) и тромбофлебиты (при в/в введении). Среди макролидов лучше всех переносится рокситромицин, за ним следуют азитромицин, спирамицин, кларитромицин и эритромицин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Спирамицин и азитромицин относятся к числу антибиотиков, практически не взаимодействующих с другими медикаментами. Возможные нежелательные эффекты сочетанного применения макролидов с другими лекарствами суммированы в таблице 1.

Заключение

Макролидные антибиотики в последние годы выдвинулись на первый план в лечении ряда распространенных инфекционных заболеваний, таких, как внебольничные пневмонии (у больных моложе 60 лет), инфекции мочеполового тракта и многие другие. Высокая эффективность, безопасность, приемлемая стоимость делают их все более популярными как во врачебной среде, так и у пациентов. При условии рационального применения макролидов можно с оптимизмом смотреть в будущее этого замечательного класса антибиотиков.

Литература

1. Березняков И. Г., Страшный В. В. Антибактериальные средства: стратегия клинического применения.- Харьков: Константа, 1997.- 200 с.
2. Страчунский Л. С., Козлов С. H. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998.- 304 с.

– это класс антибиотиков. В основе химической структуры макролидов находится макроциклическое лактонное кольцо. Зависимо от числа атомов углерода макролиды делятся на 14-членные (природный – эритромицин, полусинтетические - кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (полусинтетический - азитромицин), 16-членные (природные - джозамицин, спирамицин, мидекамицин; полусинтетический – мидекамицина ацетат). Активность макролидов по отношению грамположительный кокков и внутриклеточных возбудителей (легионеллы, кампилобактеры, хламидии, микоплазмы) считается основным клиническим значением макролидов. Макролиды входят в перечень антибиотиков с наименьшей токсичностью.

Механизм действия

Оказывают антимикробное действие за счет нарушения синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Зачастую у макролидов проявляется бактериостатическое действие, но их высокие концентрации способствуют оказанию бактерицидного действия по отношению пневмококков, БГСА, возбудителей дифтерии и коклюша. Проявление ПАЭ макролидов характерно в отношении грамположительных кокков. У макролидов, кроме антибактериального действия, существует иммуномодулирующая и умеренно противовоспалительная активность.

Круг активности

Активность макролидов проявляется по отношению грамположительных кокков (S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus, за исключением MRSA). За последнее время был выявлен рост резистентности, однако у 16-членных макролидов в определенных случаях может сохраняться активность по отношению пиогенных стрептококков и пневмококков, не поддающихся воздействию 14- и 15-членных препаратов.

Макролиды активно действуют в отношении возбудителей дифтерии и коклюша, уреаплазмы, микоплазмы, хламидии, спирохеты, листерии, кампилобактеров, легионелл, моракселл, анаэробов (кроме B.fragilis).

Азитромицин лучше от других макролидов действует на H.influenzae, а кларитромицин - на H.pylori и атипичных микобактерий (к примеру, M.avium и т.д.). Рокситромицин, азитромицин и спирамицин проявляют активность по отношению некоторых простейших (Cryptosporidium spp., T.gondii). Кларитромицин действует на H.influenzae и другие возбудители с усиленной активностью за счет своего активного метаболита - 14-гидроксикларитромицина.

У микроорганизмов семейства Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. и Enterobacteriaceae выявлена природная устойчивость к действию всех макролидов.

Фармакокинетика

Вид препарата, его лек. форма и потребление пищи влияют на всасывание макролидов в желудочно-кишечном тракте. Из-за присутствия пищи значительно уменьшается биодоступность эритромицина, меньше – мидекамицина, азитромицина и рокситромицина. Наличие пищи практически не влияет на биодоступность джозамицина, спирамицина и кларитромицина.

Концентрации макролидов в сыворотке крови на порядок ниже тканевых и варьируют у разных препаратов, поэтому антибиотики группы макролидов относят к тканевым антибиотикам. Самые низкие концентрации наблюдаются у азитромицина, самые высокие – у рокситромицина.

Связь макролидов с белками плазмы крови осуществляется в различной степени. У рокситромицина отмечается наибольшее связывание с белками плазмы – 90 %, у спирамицина – наименьшее – менее 20 %. Макролиды в организме хорошо распределяются, при этом в различных органах и тканях (включая предстательную железу) создаются высокие концентрации, особенно в период воспаления. Макролиды способны проникать внутрь клеток и создавать там высокие концентрации. Обладают плохой проводимостью через гематоофтальмический барьер и ГЭБ. Проникают в грудное молоко и проходят через плаценту.

Метаболизм макролидов происходит в печени, в чем принимает участие микросомальная система цитохрома Р-450. Вывод метаболитов осуществляется в основном с желчью. У одного из метаболитов кларитромицина выявлена антимикробная активность. Преимущественно метаболии выводятся с желчью, а через почки – 5-10 %. Период полувыведения макролидов от 1 (у мидекамицина) до 55 часов (у азитромицина). Почечная недостаточность у большинства макролидов (кроме рокситромицина и кларитромицина) не влияет на данный показатель. Цирроз печени может спровоцировать значительное увеличение периода полувыведения джозамицина и эритромицина.

Нежелательные реакции

Макролиды – одна из самых безопасных групп АМП. В общем нежелательные реакции встречаются в редких случаях.

Сердце: редко - удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

ЦНС : головокружение, головная боль, нарушение слуха (в редких случаях - при введении в/в больших доз кларитромицина и эритромицина).

Печень : холестатический гепатит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз – проявляются тошнотой, рвотой, болью в животе, слабостью, общим недомоганием, лихорадкой, желтухой (чаще в результате применения кларитромицина и эритромицина, в единичных случаях – от джозамицина и спирамицина).

ЖКТ: диарея, рвота, тошнота, дискомфорт или боль в животе (чаще других проявляются от приема эритромицина, оказывающего прокинетическое действие, в редких случаях – от джозамицина и спирамицина).

Аллергические реакции : в очень редких случаях крапивница, сыпь и т.д.

Местные реакции : флебит и тромбофлебит в случае введения в/в, вызванные местнораздражающим действием (антибиотики группы макролидов запрещается вводить струйно и в концентрированном виде – введение осуществляется путем медленной инфузии).

Показания

Инфекции НДП: внебольничная пневмония (в т.ч. атипичная), обострение хронического бронхита.

Инфекции ВДП: острый синусит, стрептококковый тонзиллофарингит, ОСО у детей (прием азитромицина).

Инфекции кожи и мягких тканей.

Дифтерия (сочетание эритромицина и антидифтерийной сыворотки).

Инфекции полости рта: периостит, периодонтит.

ИППП: сифилис (кроме нейросифилиса), хламидиоз, венерическая лимфогранулема, мягкий шанкр.

Кампилобактерный гастроэнтерит (прием эритромицина).

Тяжелая угревая сыпь (прием азитромицина, эритромицина).

Токсоплазмоз (зачастую прием спирамицина).

Эрадикация H.pylori в случае язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (сочетание кларитромицина антисекреторными ЛП, метронидазолом и амоксициллином).

Криптоспоридиоз (прием спирамицина, рокситромицина).

Проведение профилактики и лечения микобактериоза, спровоцированного M.avium у пациентов, больных СПИДом (прием кларитромицина, азитромицина).

Профилактическое применение:
- профилактика коклюша у людей, пребывающих в контакте с больными (назначение эритромицина);
- санация носителей менингококка (назначение спирамицина);
- круглогодичная профилактика ревматизма в случае аллергических реакций на пенициллин (назначение эритромицина);
- профилактика эндокардита в стоматологии (назначение кларитромицина, азитромицина);
- деконтаминация кишечника перед проведением операции на толстой кишке (сочетание эритромицина и канамицина).

Противопоказания

Запрещается применять при выявлении аллергических реакций на макролиды, при беременности (рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин), в период кормления грудью (спирамицин, рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин, джозамицин).

Предупреждения

Беременность . Доказано, что кларитромицин может оказывать нежелательное влияние на плод. Нет данных о безопасности приема в период беременности мидекамицина и рокситромицина, поэтому их также не следует назначать в данный период. Беременным можно принимать спирамицин, джозамицин и эритромицин, поскольку они не влияют на плод. Азитромицин можно назначать исключительно по жизненно важным показаниям.

Кормление грудью . У большинства макролидов есть способность проникать в грудное молоко (по поводу азитромицина данных нет). Только эритромицин не оказывает влияние на ребенка через грудное молоко. Применять другие макролиды кормящим матерям не рекомендуется.

Педиатрия . Информация о безопасности кларитромицина для детей в возрасте до 6 мес. отсутствует. Период полувыведения рокситромицина у пациентов младшего возраста может быть продлен до 20 ч.

Гериатрия . Люди пожилого возраста не ограничены в приеме макролидов, но при назначении эритромицина следует учитывать вероятные возрастные изменения функции печени, повышенный риск нарушений органов слуха.

Заболевания сердца . Соблюдать осторожность при назначении макролидов в случае удлинения интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушение функции печени . Тяжелые заболевания печени требуют повышенного внимания при назначении макролидов, поскольку при нарушениях функции печени может увеличиваться период полувыведения, а также возрастает риск гепатотоксичности препаратов, особенно эритромицина и джозамицина.
Нарушение функции почек . Понижение клиренса креатинина менее 30 мл/мин может являться причиной увеличения периода полувыведения кларитромицина до 20 ч, его активного метаболита – до 40 часов. Понижение клиренса креатинина до 10 мл/мин может стать причиной возрастания периода полувыведения рокситромицина до 15 часов. Такие случаи предполагают коррекцию режима дозирования данных макролидов.

Лекарственные взаимодействия

В основе большинства лекарственных взаимодействий антибиотиков группы макролидов находится угнетение ими цитохрома Р-450 в печени. Распределение макролидов по степени выраженности его ингибирования происходит в следующем порядке: мидекамицин> рокситромицин> азитромицин> спирамицин = кларитромицин> эритромицин> джозамицин. При помощи макролидов ингибируется метаболизм и повышается концентрация в крови непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, препаратов спорыньи, дизопирамида, вальпроевой кислоты, карбамазепина, теофиллина, что влечет за собой повышение риска развития нежелательных реакций, вызываемых данной группой антибиотиков, и может появиться необходимость в коррекции режима их дозирования. Сочетание макролидов (исключение: спирамицин) с цизапридом, астемизолом и терфенадином не рекомендуется, поскольку может повлечь развитие тяжелых нарушений сердечного ритма в результате удлинения интервала QT.

Всасывание макролидов (особенно азитромицина) в ЖКТ уменьшается при одновременном приеме с антацидами.

Из-за ослабления инактивации дигоксина кишечной микрофлорой макролиды могут увеличивать его биодоступность при пероральном приеме.

При одновременном приеме с рифампицином усиливается метаболизм макролидов в печени, а также наблюдается понижение их концентрации в крови.

У эритромицина, особенно при введении в/в, есть способность усиливать всасывание алкоголя в желудочно-кишечный тракт, а также повышать его концентрацию в крови.

Информация для пациентов

Кларитромицин, джозамицин и спирамицин можно принимать вне зависимости от приема пищи, а остальные макролиды – через 2 часа после или за 1 час до приема еды.

Полным стаканом воды следует запивать эритромицин (при пероральном приеме).

Необходимо соблюдать инструкцию при приготовлении и приеме жидких лек. форм, предназначенных для перорального приема.

Не принимать препараты, у которых закончился срок хранения.

Во время прохождения лечения эритромицином запрещается употреблять алкоголь.

Рекомендуется строгое соблюдение режима назначения на протяжении всего курса лечения, особенно при лечении стрептококковых инфекций. Нельзя пропускать дозу. Дозу принимать через равные временные промежутки. В случае пропуска дозы по какой-либо причине принять ее как можно раньше, но если почти наступило время следующего приема, то пропущенную дозу не употреблять. Запрещается удваивание дозы.

Требуется консультация врача в случае отсутствия улучшений в течение нескольких дней или же при появлении новых симптомов.

Окончание таблицы 6

* Клатритромицин СР (клацид СР ) выпускается в матричных таблетках с замедленным высвобождением антибиотика, назначается 1 раз в сутки.

Макролиды в зависимости от вида микроорганизмов и дозы оказывают бактериостатическое или бактерицидное влияние. Они подавляют грамположительные бактерии, продуцирующие β-лактамазу, а также микроорганизмы, локализованные внутриклеточно, - листерии, кампилобактеры, атипичные микобактерии, легионеллы, спирохеты, микоплазмы, уреаплазмы. Кларитромицин превосходит другие макролиды по активности против Helicobacter pylori и атипичных микобактерий, азитромицин сильнее действует на гемофильную палочку. Рокситромицин, азитромицин и спиромицин подавляют простейших – токсоплазмы и криптоспоридии.

Противомикробный спектр макролидов: золотистый стафилококк (чувствительный к метициллину), гемолитические стрептококки, пневмококки, зеленящий стрептококк, менингококки, гонококки, моракселлы, коринебактерии дифтерии, листерии, клостридии газовой гангрены, гемофильная палочка, возбудитель мягкого шанкра, Helicobacter pylori , возбудитель коклюша, атипичные микробактерии (кроме Mycobacterium fortuitum ), бактероиды (Bacteroides melaninogenicus, B. oralis ), легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, спирохеты.

Природная резистетность к макролидам характерна для энтерококков, кишечной микрофлоры, синегнойной палочки, ряда анаэробных возбудителей, вызывающих тяжелые гнойно-воспалительные процессы. Макролиды, не нарушая колонизационной активности кишечных бактерий, не приводят к развитию дисбактериоза.

Вторичная резистентностьмикроорганизмов к макролидам развивается быстро, поэтому курс лечения должен быть коротким (до 7 дней), в противном случае их необходимо комбинировть с другими антибиотиками. Следует особо подчеркнуть, что в случае возникновения вторичной устойчивости к одному из макролидов она распространяется на все другие антибиотики этой группы и даже на препараты из других групп: линкомицин и пенициллины.

Фармакокинетика. Некоторые макролиды можно вводить внутривенно (эритромицина фосфат, спирамицин). Подкожный и внутримышечный пути не используют, так как инъекции болезненны и отмечается местное повреждение ткани.

Все макролиды можно назначать внутрь. Более кислотоустойчивыми являются олеандомицин и антибиотики II и III поколений, поэтому их можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Независимо от противомикробного действия макролиды обладают следующими эффектами:

Препятствуют гиперсекреции бронхиальной слизи, оказывая мукорегуляторное влияние (при сухом непродуктивном кашле рекомендуется дополнительно принимать муколитические средства);

Ослабляют воспалительную реакцию в результате антиоксидантного влияния и торможения синтеза простагландинов, лейкотриенов и интерлейкинов (применяются для лечения панбронхита и стероидзависимой бронхиальной астмы);

Проявляют иммуномодулирующие свойства.

Уникальной особенностью кларитромицина является противоопухолевое действие.

Макролиды всасываются в кровь из двенадцатиперстной кишки. Основание эритромицина в значительной степени разрушается желудочным соком, поэтому он применяется в виде эфиров, а также в таблетках с кишечнорастворимым покрытием и капсулах. Новые макролиды устойчивы к кислой среде, всасываются быстро и полностью, хотя многие препараты подвергаются пресистемной элиминации. Пища снижает биодоступность макролидов на 40 – 50% (кроме джозамицина и спирамицина).

Связь макролидов с белками крови варьирует от 7 до 95%. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, накапливаются в секрете предстательной железы (40% от концентрации в крови), экссудате среднего уха (50%), миндалинах, легких, селезенке, печени, почках, костях, преодолевают плацентарный барьер (5 – 20%), поступают в грудное молоко (50%). Содержание антибиотиков значительно выше внутри клеток, чем в крови. Нейтрофилы, обогащенные макролидами, доставляют эти антибиотики в очаги инфекции.

Макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, полости рта, мочеполовой системы, вызванных внутриклеточными возбудителями и грамположительными бактериями, резистетными к пенициллинам и цефалоспоринам. Основные показания к их назначению следующие:

Инфекции верхних дыхательных путей – стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит;

Инфекции нижних дыхательных путей – обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, включая атипичную (у 20 – 25% больных пневмония обусловлена микоплазменной или хламидийной инфекцией);

Дифтерия (эритромицин в сочетании с противодифтерийной сывороткой);

Инфекции кожи и мягких тканей;

Инфекции полости рта – периодонтит, периостит;

Гастроэнтерит, вызванный кампилобактером (эритромицин);

Эрадикция Helicobacter pylori при язвенной болезни (кларитромицин, азитромицин);

Трахома (азитромицин);

Инфекции, передаваемые половым путем, - хламидиоз, венерическая лимфогранулема, сифилис без поражений нервной системы, мягкий шанкр;

Болезнь Лайма (азитромицин);

Инфекции, вызванные атипичными микробактериями у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин);

Профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

Санация носителей менингококков (спирамицин);

Круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на бензилпенициллин (эритромицин);

Профилактика эндокардита в стоматологии (кларитромицин, азитромицин).

В перспективе макролиды найдут применение в терапии атеросклероза, так как этиологическим фактором этого заболвания в 55% случаев является Chlamidia pneumonae.

Макролиды оцениваются как малотоксичные противомикробные средства. Изредка они вызывают аллергические реакции в виде лихорадки, кодной сыпи, крапивницы, эозинофилии.

Эритромицин и, в меньшей степени, джозамицин и спирамицин вызывают диспепсические расстройства. Через 10 – 20 дней лечения эритромицином и кларитромицином может развиваться холестатический гепатит с тошнотой,рвотой, спастической болью в животе, лихорадкой, желтухой, ростом активности аминотрансфераз в крови. При биопсии печени определяются холестаз, некроз паренхимы, перипортальная клеточная инфильтрация. При внутривенном вливании макролидов могут возникнуть тромбофлебит, обратимое ухудшение слуха, удлинение интервала Q – T и другие формы аритмий.

Эритромицин и кларитромицин, ингибируя цитохром Р-450 печени, пролонгируют и усиливают действие лекарственных средств, имеющих метаболический клиренс (транквилизаторы, карбамазепин, вальпроаты, теофиллин, дизопирамид, эргометрин, кортикостероиды, астемизол, терфенадин, циклоспорин). Новые макролиды лишь незначительно изменяют метаболизм ксенобиотиков.

Макролиды противопоказаны при гиперчувствительности, беременности и грудном вскармливании. У больных почечной недостаточностью дозу кларитромицина снижают в соответствии с клиренсом креатинина. При тяжелых заболеваниях печени необходима коррекция дозы всех макролидов. На время антибиотикотерапии следует отказаться от употребления алкогольных напитков.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Аминогликозидные антибиотики представляют собой аминосахара, соединенные гликозидной связью с гексозой (аминоциклитоловое кольцо). Они применяются только парентерально, плохо проникают в клетки и спинномозговую жидкость, выводятся в неизмененном виде почками. Аминогликозиды рассматривают как препараты выбора при инфекциях, вызванных анаэробными грамотрицательными бактериями (туберкулез, госпитальные инфекции, септический эндокардит). Их широкому применению препятствует выраженная ото-, вестибуло- и нефротоксичность.

История клинического применения аминогликозидов насчитывает около 60 лет. В начале 1940-х годов американский микробиолог, будущий лауреат Нобелевской премии Зельман Ваксман под впечатлением открытия бензилпенициллина, подавляющего гноеродную микрофлору, задался целью создать антибиотик, эффективный при туберкулезе. Для этого он исследовал противомикробное действие большого числа почвенных грибов. В 1943 г. из культуральной жидкости Streptomyces griseus был выделен стрептомицин, действующий губительно на бактерии туберкулеза, многие анаэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии. С 1946 г. стрептомицин стали широко использовать в клинической практике.

В 1949 г. З.Ваксман и его сотрудники получили неомицин из культуры Streptomyces fradie . В 1957 г. ученые Японского национального центра здоровья выделили канамицин из Streptomyces kanamyceticus .

Гентамицин (описан в 1963 г.) и нетилмицин продуцируются актиномицетом Microspora .

Тобрамицин и амикацин известны с начала 1970-х годов. Тобрамицин входит в состав аминогликозида небрамицина, продуцируемого Streptomyces tenebrarius . Амикацин является полусинтетическим ацилированным производным канамицина. Поиск новых аминогликозидных антибиотиков был приостановлен из-за появления менее токсичных β-лактамов и фторхинолонов с такой же, как у аминогликозидов, противомикробной активностью.

Выделяют аминогликозидные антибиотики 3 генераций:

I генерация – стрептомицин, канамицин, неомицин (применяется только с целью местного действия);

II генерация – гентамицин, тобрамицин, амикацин;

III генерация – нетилмицин (обладает меньшей ото- и вестибулотоксичностью).

Стрептомицин и канамицин подавляют микобактерии туберкулеза, стрептомицин активен против бруцелл, возбудителей чумы и туляремии. К неомицину наиболее чувствительны кишечная палочка, клебсиеллы, виды энтерококка, протея и энтеробактера. Антибиотики II – III генерации токсичны для кишечной палочки, клебсиелл, серраций, синегнойной палочки, видов протея, энтеробактера и ацинетобактера. Все аминогликозиды подавляют 90% штаммов золотистого стафилококка. Резистентность к аминогликозидам характерна для анаэробных бактерий, гемолитических стрептококков и пневмококков.

Бактерицидное действие аминогликозидов обусловлено образованием анормальных белков и детергентным влиянием на липопротеиновую цитоплазматическую мембрану микроорганизмов.

Антибиотики группы β-лактамов, угнетая синтез клеточной стенки, потенцируют противомикробный эффект аминогликозидов. Напротив, левомицетин, блокируя транспортные системы в цитоплазматической мембране, ослабляет их действие.

Механизмы приобретенной резистентности микроорганизмов к аминогликозидам следующие:

Синтезируются ферменты, инактивирующие антибиотики;

Снижается проницаемость пориновых каналов клеточной стенки грамотрицательных бактерий;

Нарушается связывание аминогликозидов с рибосомами;

Ускоряется выброс аминогликозидов из бактериальной клетки.

Стрептомицин и гентамицин утрачивают активность под влиянием различных ферментов, поэтому стрептомицинрезистентные штаммы микроорганизмов могут реагировать на гентамицин. Канамицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин инактивируются полифункциональными ферментами, в итоге между ними формируется перекрестная резистентность.

Из кишечника всасывается 1% дозы аминогликозидов, остальное количество выводится в неизмененном виде с калом. Всасывание гентамицина повышается при язвенной болезни и неспицифическом язвенном колите. Аминогликозиды могут создавать токсические концентрации в крови при длительном приеме внутрь на фоне почечной недостаточности, введении в полости тела, нанесении на обширные ожоговые поверхности и раны. При введении в мышцы они обладают высокой биодоступностью, создавая максимальный уровень в крови через 60 – 90 мин.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, в незначительной степени (10%) связываются с альбуминами крови, плохо проникают в клетки, спинномозговую жидкость, среды глаза, слизистую оболочку дыхательных путей, медленно поступают в плевральную и синовиальную жидкости, накапливаются в корковом слое почек, эндолимфе и перилимфе внутреннего уха. При менингите и у новорожденных детей уровень аминогликозидов в головном мозге достигает 25% от содержания в крови (в норме – 10%). Их концентрация в желчи составляет 30% от концентрации в крови. Это обусловлено активной секрецией антибиотиков в желчных канальцах печени.

Прием аминогликозидов женщинами в поздние сроки беременности сопровождается интенсивным поступлением препарата в кровь плода, что может вызывать нейросенсорную тугоухость у ребенка. Аминогликозиды проникают в грудное молоко.

Аминогликозиды выводятся в неизмененном виде фильтрацией в клубочках почек, создавая высокую концентрацию в моче (при гиперосмотичности мочи противомикробная активность утрачивается).

Фармакокинетика аминогликозидов изменяется при патологических состояниях. При почечной недостаточности период полувыведения удлиняется в 20 – 40 раз. Напротив, при фиброзе мочевого пузыря элиминация ускоряется. Аминогликозиды хороо удаляются из организма с помощью гемодиализа.

В настоящее время аминогликозидные антибиотики рекомендуют вводить 1 раз в сутки в дозе, рассчитанной на килограмм массы тела. Назначение препаратов 1 раз в сутки, не отражаясь на терапевтической эффективности, позволяет значительно снизить нефротоксичность. При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы, при заболеваниях мочевыводящих путей – средние или минимальные. У пациентов с почечной недостаточностью уменьшают дозу аминогликозидов и удлиняют интервалы между их введениями.

Главные пути введения: внутримышечно, если у больного нет серьезных гемодинамических нарушений; внутривенно медленно или капельно; местно (в виде мазей и линиментов); эндотрахеальные инстилляции и внутрь.

Внутрь клеток препараты не проникают. Легко проходят через плаценту, попадают в ткани внутреннего уха и коркового слоя почек.

Аминогликозиды не подвергаются биотрансформации Они почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Эффективны в щелочной среде.

Основным недостатком этой группы является довольно высокая токсичность, особенно выражено их нейротоксическое, в первую очередь, ототоксическое действие, проявляющееся в развитии невритов слухового нерва, а также в нарушении равновесия. Тяжелые расстройства слуха и равновесия нередко приводят к полной инвалидности, а маленькие дети, потеряв слух, часто забывают речь и становятся глухонемыми. Антибиотики-аминогли-козиды могут оказывать и нефротоксическое действие. При этом развиваются некрозы в эпителии почечных канальцев, заканчивающиеся смертью больного.

При приеме этих антибиотиков внутрь нередки диспепсические расстройства. Анафилактический шок вызывает преимущественно стрептомицина сульфат, который в этом отношении стоит на втором месте после препаратов пенициллина.

Аминогликозиды могут нарушать слух, равновесие (у 10 – 25% больных), функции почек, вызывать нервно-мышечную блокаду. В начале аминогликоиздной терапии появляется шум в ушах, ухудшается восприятие высоких звуков за пределами частот разговорной речи, так как поражение прогрессирует от базального завитка улитки, где воспринимаются высокочастотные звуки, до апикальной части, реагирующей на низкие звуки. Аминогликозиды в большей степени накапливаются в хорошо васкуляризированном основании улитки. В тяжелых случаях нарушается разборчивость речи, особенно высокочастотной шепотной.

Вестибулярным расстройствам в течение 1 – 2 дней предшествует головная боль. В острой стадии возникают тошнота, рвота, головокружение, нистагм, неустойчивость позы. Спустя 1 – 2 нед. острая стадия переходит в хронический лабиринтит (шаткая походка, затруднения при выполнении работы). Еще через 2 мес. наступает стадия компенсации. Функции поврежденного вестибулярного анализатора берут на себя зрение и глуборкая проприоцептивная чувствительность. Расстройства в двигательной сфере возникают только при закрытых глазах.

В итоге аминогликозиды вызывают дегенерацию слухового нерва, гибель волосковых клеток в спиральном (кортиевом) органе улитки и ампуле полукружных каналов. Слуховые и вестибулярные нарушения на поздних стадиях необратимы, так как чувствительные клетки внутреннего уха не регенерируют.

Токсическое влияние аминогликозидов на внутреннее ухо более выражены у пожилых людей, потенцируются мочегонными средствами – кислотой этакриновой и фуросемидом. Стрептомицин и гентамицин чаще вызывают вестибулярные расстройства, неомицин, канамицин и амикацин преимущественно ухудшают слух (у 25% больных). Тобрамицин повреждает слуховой и вестибулярный анализаторы в равной степени. Менее опасен нетилмицин, вызывающий ототоксические осложнения лишь у 10% пациентов.

У 8 – 26% больных аминогликозиды через несколько дней терапии вызывают легкую дисфункцию почек. По мере накопления антибиотиков в корковом слое почек ухудшаются фильтрация и реабсорбция, возникает протеинурия, в моче появляются ферменты щеточной каемки. Изредка развивается острый некроз проксимальных почечных канальцев. Поражение почек может быть обратимым, так как нефроны способны к регенерации.

Менее опасно введение антибиотиков 1 раз в сутки прерывистым курсом. Высокой нефротоксичностью обладает неомицин (применяется исключительно местно), в порядке убывания патогенного воздействия на почки следуют тобрамицин, гентамицин и стрептомицин. Нефротоксичность аминогликозидов усиливают амфотерицин В, ванкомицин, циклоспорин, цисплатин, сильнодействующие мочегонные средства, ослабляют – ионы кальция. На фоне поражения почек уменьшается экскреция аминогликозидов, что потенцирует их ото- и вестибулотоксичность.

На фоне наркоза с использованием антидеполяризующих миорелаксантов аминогликозиды, самостоятельно вызывая нервно-мышечную блокаду, могут пролонгировать паралич дыхательных мышц. Наиболее опасны в этом плане инъекции антибиотиков в плевральную и перитонеальную полости, хотя осложнение развивается также при введении в вену и мышцы. Выраженную нервно-мышечную блокаду вызывает неомицин, менее токсичны канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин и стрептомицин. Группой риска являются больные миастенией и паркинсонизмом.

В нервно-мышечных синапсах аминогликозиды ослабляют стимулирующее влияние ионов кальция на освобождение ацетилхолина через пресинаптическую мембрану, снижают чувствительность никотиночувствительных холинорецепторов постсинаптической мембраны. В качестве антагонистов вливают в вену кальция хлорид и антихолинэстеразные средства.

Стрептомицин может повреждать зрительный нерв и суживать поля зрения, а также вызывать парестезию и периферический неврит. Аминогликозиды обладают низкой аллергенностью, лишь изредка при их введении появляются лихорадка, эозинофилия, кожная сыпь, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, стоматит, развивается анафилактический шок.

Аминогликозиды противопоказаны при гиперчувствительности, ботулизме, миастении, болезни Паркинсона, лекарственном паркинсонизме, расстройствах слуха и равновесия, тяжелых заболеваниях почек. Их применение при беременности допускается только по жизненным показаниям. На время лечения прекращают грудное вскармливание.

Обновление: Октябрь 2018

Макролиды – это группа антибактериальных препаратов, основой строения которых выступает макроциклическое лактонное кольцо. Благодаря способности нарушать образование белков бактерий, макролидные антибиотики останавливают их жизнедеятельность. В высоких дозировках препараты полностью разрушают микроорганизмы.

Антибиотики из группы макролидов проявляют активность по отношению к:

• грамположительным бактериям (стрептококки, стафилококки, микобактерии и пр.);
• грамотрицательным палочкам (энтеробактерии, Helicobacter pylori, гемофильная палочка и пр.);
• внутриклеточным микроорганизмам (моракселлы, легионеллы, микоплазмы, хламидии и пр.).

Действие макролидов в основном направлено на терапию инфекционных заболеваний дыхательных путей из-за атипичных и грамположительных возбудителей.

Популярные препараты

В списке антибиотиков группы макролидов выделяются два вещества, наиболее часто используемых на данный момент:

• кларитромицин;
• азитромицин.

Это представители двух различных поколений макролидных препаратов. Из них позднее был получен азитромицин. Несмотря на то, что их объединяет механизм воздействия на микробы и принадлежность к одной и той же группе, есть и весомые различия:

Таким образом, к преимуществам азитромицина относится меньшее количество побочных реакций в виде тяжелых опасных для жизни состояний.

Для кларитромицина плюсами использования выступают более широкий спектр действия и быстрое достижение стабильного содержания в крови пациента.

Основной минус для обоих антибиотиков макролидов – нежелательное использование для беременных, что осложняет выбор препарата у этой группы населения.

Классификация макролидов

Все поколения макролидов, появившиеся по мере продвижения научных исследований, делятся по своему происхождению на природные и полусинтетические. Первые являются производными натурального сырья, вторые – искусственно полученные лекарственные вещества.

Также актуально деление препаратов по их структурным особенностям. В зависимости от того, сколько углеродных атомов содержит макролидное кольцо вещества, их делят на 3 больших поколения:

14-членные

15-членные

16-членные

Перечень 14-членных макролидов отличается выработкой выраженной устойчивости микроорганизмов к их действию. Именно поэтому первую подгруппу макролидных антибиотиков не назначают сразу, а лишь при неэффективности других антибактериальных средств.

Это резервные лекарства. Олеандомицин и эритромицин низкотоксичны, практически никогда не вызывают серьезных побочных реакций. Чаще можно встретить тошноту, рвоту, общее недомогание, аллергию (крапивница и пр.). Первое поколение макролидов не следует назначать беременным и лактирующим пациенткам.

Среди списка 14-членных препаратов наиболее активным по отношению к Helicobacter pylori является кларитромицин, что позволило включить его в одну из схем лечения хронического гастрита у людей, инфицированных этим микроорганизмом. Он втрое активнее эритромицина при кокковых инфекциях и действует в два раза дольше. Олеандомицин, напротив, почти не применяется в настоящее время, так как устарел и не показывает высокую антимикробную активность.

Макролиды последнего поколения – наиболее современные представители класса. В частности, джозамицин за редким исключением не действует на развивших устойчивость бактерий. Это эффективное и безопасное лекарство, которое разрешено в период вынашивания ребенка и кормления грудью. Спирамицин также допустим при беременности, но запрещен лактирующим женщинам, так как проникает в грудное молоко. Препарат мидекамицин – макролид резерва, не рекомендован будущим мамам и кормящим женщинам.

Применение в детском возрасте

Использование макролидов для детей выступает отдельным разделом: не всегда препараты этой группы разрешены к использованию без ограничений. Кроме того, рекомендуемые дозировки лекарств оказываются ниже, нежели чем у взрослого населения, и почти всегда рассчитываются на массу тела малыша.

Раствор эритромицина для внутривенного введения редко может вызвать острый токсический гепатит у ребенка. Назначается вещество по 30-40 мг на килограмм массы, эта суточная доза делится на 2-4 приема. Продолжительность курса неизменна (7-10 дней).

Препараты, включающие макролид кларитромицин, ограничены к назначению новорожденным и грудничкам до 6 месяцев. Детям старше 12 лет они выписываются по 250 мг дважды в день.

Азитромицин не применяют у детей:

• до 16 лет (для инфузионных форм);
• до 12 лет с массой менее 45 кг (для таблетированной и капсульной формы);
• до полугода (для суспензии).

При этом дозировка для детей старше 12 лет при массе тела более 45 кг совпадает с взрослой дозой. А ребенку 3-12 лет при массе менее 45 кг антибиотик выписывают по 10 мг на килограмм одиножды в день.

Доза джозамицина – 40-50 мк/кг. Она равномерно делится на 2-3 приема в день. Рекомендуется назначать 1-2 грамма. Таблетки спирамицина по 1,5 млн МЕ не дают детям до 3 лет, по 3 млн МЕ – до 18 лет. Максимум дозы – 300 МЕ на килограмм в день.

Резистентность бактерий

Бактериальные микроорганизмы способны вырабатывать резистентность (невосприимчивость) к действию антибиотиков. Макролиды не являются исключением. Бактерии, входящие в спектр действия макролидов, «избегают» их влияния тремя путями:

• Модификацией клеточных составляющих.
• Инактивацией антибиотика.
• Активным «выбросом» антибиотика из клетки.

В последние годы ученые отмечают мировой рост невосприимчивости бактериальных организмов к макролидному ряду. В США, а также Центральной и Южной Европе резистентность достигает 15-40%. По данным портала «Consilium Medicum» помимо макролидной устойчивости встречается недостаточная эффективность аминогликозидов и метициллина (до 30% случаев). Для Турции, Италии и японских земель невосприимчивость бактерий колеблется в пределах 30-50%.

В России ситуация так же ухудшается с течением времени. Результаты исследования под курацией Научно-исследовательского клинического института оториноларингологии им. Л.И. Свержевского гласят: устойчивость Staphylococcus pneumoniae (пневмококк) у московских пациентов к 15-членному азитромицину возросла на 12,9% (с 8,4% до 21,3%) в промежуток 2009-2016 гг. В Ярославле отмечается низкая резистентность S. pyogenes к эритромицину (7,5-8,4%). Но для Томска и Иркутска данный показатель оказался выше — 15,5% и 28,3% соответственно.

Группа макролидов – одна из самых безопасных в настоящее время. Широкий спектр активности препаратов позволяет с успехом использовать их в лечении разных по тяжести инфекций, в том числе в качестве препаратов «резерва». Но для профилактики развития устойчивости микробов не следует самостоятельно пить данные лекарства без предварительной консультации у специалиста.